鋅可通過TNFAIP3介導的NF-kB通路抑制磷引起的血管鈣化

Jakob Voelkl,Rashad Tuffaha,Trang T.D. Luong,Daniel Zickler,Jaber Masyout,Martina Feger ,Nicolas Verheyen ,Florian Blaschke ,Makoto Kuro-o ,Andreas Tomaschitz,Stefan Pilz,Andreas Pasch,Kai-Uwe Eckardt,Juergen E. Scherberich,Florian Lang,Burkert Piesk,Ioana Alesutan

本刊負責人：丁峰 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院

審校：何麗潔空軍軍醫大學西京醫院

翻譯：陶 靜 江蘇省中醫院

摘要

目的：CKD患者心血管疾病的高發生率和高死亡率可能與內膜血管鈣化有很大關係，而高磷血症及其血管平滑肌細胞（VSMCs）參與的成骨/軟骨轉分化共同促進了這一發病過程。臨床上常見的CKD患者血清鋅水平的下降，但其與CKD患者內膜血管鈣化的相關性及可能的作用機制尚不清楚。

方法：我們的實驗主要採用了人主動脈VSMCs、klotho亞等位基因敲除鼠模型（kl/kl）、腎大部切除鼠模型、維生素D3超負荷大鼠鈣化模型、以及CKD患者血清樣本。

結果：研究結果發現，硫酸鋅（ZnSO4）可抑制高磷誘導的體外培養的VSMCs的鈣化、成骨/軟骨信號傳導以及NF-kB活化。ZnSO4可顯著增加NF-kB通路的抑製劑——鋅指蛋白TNF-a蛋白3（TNFAIP3，也稱為A20)的表達，通過鋅敏感受體ZnR/GPR39依賴的分子通路上調TNFAIP3基因表達。高磷狀態下，在VSMCs中沉默TNFAIP3的表達可抑制ZnSO4的抗鈣化作用。研究發現，kl/kl大鼠血清鋅水平下降，補充ZnSO4可以抑制血管鈣化和主動脈的骨誘導，並上調主動脈TNFAIP3表達。同時也發現，ZnSO4可改善慢性腎衰大鼠以及維生素D3超負荷大鼠的血管鈣化。在CKD患者中，血清鋅濃度與血管鈣化發展程度呈負相關。最終，ZnSO4緩解了VSMCs 體外培養中尿毒症血清的骨誘導作用。

結論：補充鋅可通過GPR39-依賴的TNFAIP3誘導作用，以及後續對NF-kB通路的抑制作用，改善磷誘導的VSMCs成骨/軟骨轉分化。鋅的補充可能成為降低CKD患者血管鈣化的一種簡單有效的治療方法。

J Am Soc Nephrol29:1636–1648, 2018

ISSN : 1046-6673/2906-1636

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