JACC刊發家族性高膽固醇血症基因檢測共識：僅根據LDL-C升高判斷，會漏診相當一部分患者

近期，家族性高膽固醇血症（FH）專家組在JACC雜誌發表了關於家族性高脂蛋白血症基因檢測的科學聲明，以下是該文的十大要點，值得臨床工作者關注。

1、FH是一種相對常見的遺傳性疾病，這類疾病的患者因長期的LDL-C升高而導致過早發生動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。

2、FH基因檢測有望促進FH的診斷，以便儘早啟動強化降脂治療，進而辨識FH患者家族中未被發現的FH家庭成員，並積極干預，從而減輕FH家族中的心血管病（CVD）負擔。

3、未治療的男性FH患者在50歲以前發生致死性或非致死性性血管事件的風險高達50%，而未治療的女性FH患者在60歲以前發生致死性或非致死性性血管事件的風險達30%。

4、 FH包括一系列的臨床表型和多種不同的致病基因變異。其中純合子家族性高脂白血症最為罕見，FH的患者血液中Lp(a)的濃度明顯升高。特定類型的致病基因的變異和嚴重性與高膽固醇血症的嚴重程度、發生冠心病的風險以及早發冠心病的風險有關，致病基因的變異是 LDL-C 治療目標的獨立預測因子。

5、FH的臨床表型包括異常升高的LDL-C、早發CVD的家族史、高膽固醇血症家族史或冠心病家族史、全身相關部位出現肌腱黃瘤、眼角膜周圍出現白斑等，但僅憑上述這些指標來診斷FH的敏感性很低。因此DNA檢測出明確致病基因的變異是確診FH的必須條件。

6、僅僅根據LDL-C升高的數值來診斷FH，則會漏診相當一部分基因突變尤其是FH致病基因變異的患者。根據基因診斷為FH的患者中，大約45%的患者LDL-C水平<4.9 mmol/L。

7、基因型陰性或是遺傳型陰性而臨床表型陽性的FH患者應該考慮是否有其他的分子病因，包括多基因疾病、高 Lp(a)或是其他一些未發現的FH致病基因。FH的基因檢測有助於判斷預後並能優化和精細判斷CAD的危險分層。

8、任何年齡段的患者，根據臨床癥狀、體徵結合家族史而高度懷疑為FH，都應該進行基因檢測。下列情況均屬懷疑對象：

1）兒童LDL-C 水平持續≥ 4.14 mmol/L或者成人LDL-C 持續≥4.91 mmol/L，無任何原因所致的繼發性高膽固醇血症，以及有一個以上的一級親屬出現類似情況，或有早發CAD（男性 ≤55歲, 女性 ≤65 歲)或者家族史不能得到（比如被收養）。

2）兒童患者 LDL-C 持續≥4.91 mmol/L或者成人患者 LDL-C 持續 ≥6.47 mmol/L且無其他明顯原因導致繼發性高膽固醇血症，即便無陽性家族史。

9、對FH的基因測試在下列臨床情況下可以考慮：

1）兒童LDL-C持續 ≥ 4.14 mmol/L（無其他原因所致的繼發性高膽固醇）有一個及以上的父母LDL-C ≥4.91 mmol/L或者有高膽固醇血症和早發CAD的家族史。

2）成人患者，即使未知曉其治療前的LDL-C水平，但是有自身的早發CAD的病史和有高膽固醇血症以及早發CAD的家族史。

3）成人LDL-C持續≥4.14 mmol/L（無其他原因所致的繼發性高膽固醇血症），如果有高膽固醇血症家族史以及有自身早發CAD或有早發CAD的家族史。

10、對於有確認特殊基因變異的FH先證者的所有一級親屬應該進行級聯基因檢測。如果沒有一級親屬，或一級親屬不願意接受檢測，則建議二級親屬接受已知家族性的變異基因檢測。級聯基因檢測應該擴展到整個家族中進行，直至所有的危險個體得到檢測和所有已知親屬中存在的FH得到確認。

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