免疫檢查點抑製劑與放射性壞死

《JAMA Oncology》雜誌2018年1月11日在線刊發Allison M. Martin,Daniel N. Cagney,Paul J. Catalano,Brian M. Alexander,Amanda J. Redig,Jon D. Schoenfeld,Ayal A. Aizer,撰寫的《立體定向放射治療腦轉移瘤患者的免疫治療和癥狀性放射壞死。Immunotherapy and Symptomatic RadiationNecrosis in PatientsWith Brain MetastasesTreatedWith Stereotactic Radiation》。

免疫治療檢查點抑製劑（Immunotherapeutic checkpoint inhibitors）常被用於治療黑色素瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)和腎細胞癌(RCC)患者，所有的癌症常會轉移到大腦。放射治療常被用於治療腦轉移瘤，因為極少全身性藥物（fewsystemic agents）能有效穿透血腦屏障。腦部立體定向放射治療最有害的的直接結果是放射壞死——與所治療腫瘤相鄰的腦組織的炎症和/或損傷。已經發表的文獻指出接受免疫治療的患者進行腦部立體定向放射治療可產生有益的協同效應；然而，針對放射性壞死極少開展研究。

作者調查立體定向放射治療黑色素瘤的、非小細胞肺癌(NSCLC)的、腎細胞癌(RCC)的和新診斷的腦轉移瘤患者，接受免疫治療與癥狀性放射性壞死之間的聯繫。

Dana-Farber 癌症研究所機構審查委員會(theinstitutional review board of Dana-Farber Cancer Institute)批准了該項目並放棄了知情同意權。作者確定從2001到和2015年，在Brigham and Women』sHospital/Dana-FarberCancerInstitute的480名新診斷的腦轉移瘤患者，其中包括繼發於非小細胞肺癌(n = 294)、黑色素瘤(n = 145)，腎細胞癌(n = 41)，接受立體定向放射治療腦轉移瘤。其中的115名患者接受免疫治療檢查點抑製劑(伊匹單抗ipilimumab，派姆單抗pembrolizumab,納武單抗ornivolumab)治療，而另外的365例患者則沒有接受免疫治療。

靶區腫瘤最大直徑為-2cm, 2-3cm，和大於3cm的通常分別接受18-20Gy一次性治療；18 Gy一次性治療；和25-30 Gy，分割成5次治療。

接受免疫治療的患者中位數為14.3(IQR四分位差,8.0-31.0)周。癥狀性放射壞死（Symptomatic radiation necrosis）是指立體定向放射治療後擴大的病變引起神經癥狀，顯示下列特徵:(如果手術切除)病理標本僅顯示壞死，或與PET-CT或MRI成像改變一致所有的時間-事件分析都使用Kaplan-Meier繪製SAS統計軟體包中的cox回歸研究(SAS版本9.4)。比例風險假定（assumption of proportionalhazards）已驗證。接受免疫治療的與未接受免疫治療的存活患者的中位數隨訪期分別為23.1個月(IQR, 15.4-42.1個月)，與25.1個月(IQR, 15.2-34.3個月)。

接受免疫治療和未接受免疫治療的患者在腦轉移瘤診斷中患者的特點通常得到良好的平衡(表)。

接受免疫治療的115例患者中有23例發生癥狀性放射壞死，未接受免疫治療的365例患者中有25例發生癥狀性放射壞死。(圖)

經腫瘤組織學調整後，接受免疫療法與癥狀的放射壞死有關(HR, 2.56；95%可信區間CI，1.35-4.86；P = 04);黑色素瘤患者的這種相關性特別明顯(HR 4.02；95%CI，1.17-13.82；P = 03)。黑素瘤患者中，接受伊匹單抗的患者，對未接受免疫治療的患者(HR 4.70；95%CI，1.36-16.19;；P = .01)；以及程序性細胞死亡受體-1 (programmedcell death protein 1，PD-1)對未接受免疫治療(HR 3.57；95%CI，0.94-13.53；P = .06)與癥狀性放射性壞死進展相關。儘管與PD-1抑制的相關性無統計學意義。在出現癥狀性放射性壞死的23名接受免疫治療的患者中，18例(78%)接受地塞米松治療(中位數持續時間，1.8個月)。

放射性壞死明顯影響生活質量。局灶性神經功能障礙很常見，頭痛、噁心和癲癇也很常見。類固醇激素是經常使用的藥物，可能會減弱免疫治療的療效。考慮到作者觀察到強化免疫療法與癥狀性放射壞死之間的關係，利用免疫療法作為治療腦轉移瘤的單一療法更有吸引力。然而，免疫檢查點單葯治療腦轉移瘤的效應率一般較低，雖然同時使用伊匹單抗聯合納武單抗（ipilimumab + nivolumab）治療黑色素瘤已獲批准。

接受立體定向放射治療腦轉移瘤的患者出現癥狀性放射性壞死與接受免疫治療相關。需要進行前瞻性研究來更好地研究免疫療法結合腦部立體定向放射治療的益處和風險。

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