雷莫蘆單抗治療結直腸癌的有效性和安全性
編譯：月下荷花
來源：腫瘤資訊
雷莫蘆單抗是人源化單體，靶向血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2），與FOLFIRI聯合治療一線貝伐珠單抗+奧沙利鉑+氟脲嘧啶進展的轉移性結直腸癌（mCRC）。西班牙Noguerido教授在Expert Opin Drug Saf雜誌發文，對雷莫蘆單抗治療活性、安全性做了全面總結，表明雷莫蘆單抗是有效的二線治療，毒性與其它血管生成抑製劑相似。
簡介
治療mCRC的抗血管生成藥物包括貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼和雷莫蘆單抗。貝伐珠單抗是重組人源化單抗，靶向血管內皮生長因子（VEGF），與mIFL一線治療能改善mCRC治療反應率（RR）、無進展生存（PFS）和總生存（OS），但OS改善有爭議；與FOLFOX二線治療能改善mCRC的PFS和OS，如一線已應用過貝伐珠單抗，二線治療時只改善PFS。
阿柏西普為重組融合蛋白，能阻止VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子與其受體結合。VELOUR研究中，與FOLFIRI聯合二線治療mCRC，無論之前是否應用過貝伐珠單抗，明顯改善OS、PFS和RR。貝伐珠單抗和阿柏西普毒性相似，高血壓是最常見3/4級副反應（AE），發生率20%。嚴重併發症，如動靜脈血栓、腸穿孔、出血頻度在2%-10%。目前尚無預測治療有效的標誌，有研究顯示，貝伐珠單抗或阿柏西普與化療聯合用於RAS野生型mCRC療效更優。
瑞戈非尼是口服多激酶抑製劑，靶向VEGFR-1、2和3、血管生成素受體、TIE2、KIT、RET、BRAF和血小板衍生生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體。主要用於難治性mCRC，一定程度改善OS。除上述血管生成抑製劑毒性外，還存在乏力、低磷、手足綜合征和較突出的胃腸道毒性。
雷莫蘆單抗有效性
I期研究建立推薦劑量
2010年，Spratlin報道了雷莫蘆單抗首個I期研究，確定13mg/kg為最大耐受劑量（MTD），常見AEs包括高血壓、腹痛、嘔吐、鹼性磷酸酶增加、頭痛、尿蛋白、呼吸困難和深靜脈血栓。
另一I期研究顯示，雷莫蘆單抗有較少腎清除和長半衰期（110-160小時）；患者血中VEGF-A、sVEGFR-1、sVEGFR-2變化與雷莫蘆單抗劑量無關；推薦II期研究劑量8mg/kg，q2w和10mg/kg，q3w。
一項Ib研究評估8mg/kg雷莫蘆單抗+FOLFIRI，q2w二線治療mCRC，結果顯示聯合治療非常有前景，中位PFS達7.3個月，毒性可管理；雷莫蘆單抗長半衰期原因與不依賴p450代謝或腎清除有關，主要通過降解為氨基酸和小肽後清除。
II期研究雷莫蘆單抗聯合FOLFOX
2014年Garcia-Carbonero報道了雷莫蘆單抗+FOLFOX-6，q2w，一線治療mCRC，中位PFS達11.5個月，客觀RR為58%，疾病控制率94%，中位OS為20.4個月，說明雷莫蘆單抗增加mFOLFOX-6治療mCRC的有效性。分析9例患者葯代動力學，發現較高sVEGFR-1和VEGF-A及較低VEGF-D，與較長PFS和OS相關，但因標本數量少，無法得出肯定性結論。
III期RAISE研究
根據RAISE研究，EMA和FDA批准雷莫蘆單抗+FOLFIRI治療一線貝伐珠單抗+奧沙利鉑+氟脲嘧啶進展mCRC。該研究中，8mg/kg雷莫蘆單抗+FOLFIRI或安慰劑+FOLFIRI組的中位OS分別為13.3和11.7個月，達主要研究終點，根據患者地域、KRAS狀態和一線治療進展時間分層亦均達研究終點；二組中位PFS分別為5.7和4.5個月，客觀RR相似。
RAISE研究中，雷莫蘆單抗組發生高血壓和蛋白尿更多，嚴重靜脈血栓、胃腸道出血或穿孔、肝損傷及動脈血栓二組相似。與其它臨床研究相似，雖然化療加用雷莫蘆單抗會增加毒性作用，但通過劑量調整及支持治療，毒性可控。
生活質量（QoL）是RAISE的次要研究終點，結果顯示雷莫蘆單抗+FOLFIRI組患者的QoL有一過性加重，但QoL評分並無顯著差異。近期有研究評估了RAISE研究中雷莫蘆單抗有效性的標誌，結果表明VEGF-D與生存有關，雷莫蘆單抗有效性與較高基線VEGF-D有關，中位OS獲益2.4個月，VEGF-D還有預後作用，安慰劑+FOLFIRI組中VEGF-D較高患者的結果更差。
正在進行的雷莫蘆單抗聯合治療
一項Ia/b研究評估雷莫蘆單抗與其它靶向藥物聯合，一組CRC採用雷莫蘆單抗+merestinib（MET抑製劑），一組套細胞淋巴瘤採用雷莫蘆單抗+abemaciclib（CDK4和CDK6選擇性抑製劑），主要評估雷莫蘆單抗與其它靶向藥物聯合治療的安全性。另有一項IIb研究比較TAS-102和TAS-102+雷莫蘆單抗，主要研究終點是總生存和安全性。
雷莫蘆單抗安全性
總體安全性
雷莫蘆單抗毒性與其它抗血管生成藥物相似。RAISE研究報告，雷莫蘆單抗組發生3級AEs更多見，但4級AEs、3級腹瀉和疲勞並無顯著差異。雷莫蘆單抗與化療聯合增加中性粒細胞減少、血小板減少、高血壓、出血、血栓事件、蛋白尿發生率，多數副作用經劑量調整和支持治療可控。
雷莫蘆單抗有著複雜的濃度-效應關係，患者間亦存在藥物活性差別。藥物基因組學、葯代動力學和藥效動力學均與治療獲益程度和耐受性相關。已有相關流程用於個體化劑量計算，不過仍需進一步評估。
副作用及治療
高血壓最常見，1-2級15%，3級11%，4級＜1%，治療前後要監控血壓。1級高血壓無需干預，2級應藥物治療，3級需強化藥物治療，並考慮雷莫蘆單抗減量，如充分治療仍不能控制3級高血壓或出現4級高血壓應停用雷莫蘆單抗。
蛋白尿是第二常見AE，也是RAISE研究中雷莫蘆單抗停用的最常見原因。治療前尿檢，如蛋白＞++，應進行24小時尿檢查。如蛋白＞2g/24小時，雷莫蘆單抗應暫時停用，恢復正常後，再治療時應減量，最多可減量二次。如蛋白＞3g/24小時，應停用治療。
出血也很常見，多數為1-2級，3/4級出血應停用雷莫蘆單抗治療。鼻衄多見，多為1-2級，也有嚴重消化道出血報道，甚至是致死性的。對伴有易發生出血疾病或正在接受抗凝治療或增加出血藥物治療的患者，應監測血常規和凝血參數。
血栓發生率較低，RAISE研究中雷莫蘆單抗組發生率略高於對照組，但無統計學差異。動脈血栓時必需永久停用雷莫蘆單抗；靜脈血栓時，如能肝素治療且患者無癥狀、醫師認為合適時，仍可繼續雷莫蘆單抗治療。任何血栓都是嚴重的，應小心處理。
雷莫蘆單抗增加胃腸道穿孔風險，雖然發生率很低，但後果嚴重。RAISE研究中雷莫蘆單抗組3/4級胃腸道穿孔發生率1.7%，4例死亡。發生胃腸道穿孔必需永久停用雷莫蘆單抗。
特殊人群
RAISE研究評估了年齡對雷莫蘆單抗安全性的影響，以65歲為界，二組均可獲益於雷莫蘆單抗治療，老年患者AE發生率與年輕患者相似，但老年患者腹瀉與疲勞更多見。尚無研究納入腎功和肝功不全患者，採用雷莫蘆單抗治療應謹慎；雷莫蘆單抗治療時應避免懷孕。
雷莫蘆單抗總體評價
雷莫蘆單抗在mCRC二線治療中非常重要，與FOLFIRI聯合能改善OS和PFS；尚無標誌預測治療反應，應綜合考慮臨床因素評估風險與獲益。雷莫蘆單抗毒性與其它抗血管生成藥物相似，包括高血壓（較貝伐珠單抗和阿柏西普所致高血壓輕微）、蛋白尿、出血和胃腸道穿孔。
結語
抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗、阿柏西普或雷莫蘆單抗，與化療聯合可改善mCRC的OS，但最佳治療順序仍有待確定，RAS/BRAF野生型患者更為複雜，因為還可選擇抗EGFR治療。克隆進展和藥物壓力選擇對治療順序可能有很大影響，液體活檢有助於做出正確治療選擇。
mCRC對抗血管生成抗體+化療治療原發耐葯和繼發耐葯原因不清，RAISE研究探索性分析發現，VEGF-D和CEA水平與雷莫蘆單抗有效性相關，CEA較低患者中位OS獲益更多，此外個體對抗體的代謝也會影響療效；確立哪些患者更易發生嚴重副反應對更好的指導個體化治療有幫助。
參考文獻
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30073902
責任編輯：腫瘤資訊-Grace
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41本腫瘤患者指南叢書
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