循環腫瘤細胞檢測的臨床應用

1869年，澳大利亞籍醫生Ashworth就發現腫瘤病人血液中可能存在一種特殊細胞，並首次提出循環腫瘤細胞(CTCs)的概念。循環腫瘤細胞是指存在血液循環中的那些逃離線體的免疫攻擊未被清除的腫瘤細胞，經過血液中遊走、粘附，然後相互聚集在原發灶外器官或組織形成微小癌栓，並逐漸形成腫瘤轉移灶。有些存在血液中的腫瘤細胞和微小轉移灶在原發灶被切除或消退後可以處於休眠狀態並在若干年後發展成為轉移灶。因此，在血液中檢測到CTCs提示可能有轉移存在，特別是臨床上或者影像學上未發現的微小轉移灶。

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CTCs的特性與腫瘤轉移的相關性

有學者深入研究CTCs細胞大小、細胞密度、細胞變形性及細胞結構等諸多特性。可在腫瘤轉移灶形成之前便以不同形態存在於外周血中，既有遊離的單個CTCs，也有聚集成團的細胞團，是惡性腫瘤轉移的根源，因此通過CTCs檢測捕捉檢測外周血中痕量存在的CTCs，監測CTC類型和數量變化的趨勢等，可在乳腺癌、肺癌、結直腸癌及前列腺癌等轉移性實體瘤的微轉移、監測術後複發、療效評估與預後及個體化靶向治療等方面發揮重要作用。

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CTCs檢測方法的提高為早期發現腫瘤轉移提供保障

CTCs的檢測整體來說較為困難，主要是因為細胞數極少，研究表明：1g腫瘤組織，大約有100萬個腫瘤細胞，可每日播散腫瘤細胞入血。但是CTCs的數量在循環血液中常呈現出動態遞減的特點，到達外周血時已十分稀少。在腫瘤病人10 mL 的血液裡面大概僅含有1-10 個左右的CTC，所以在血液樣本中收集罕見的CTC 並非易事。

目前CTCs分離富集技術包括密度梯度離心法（DGC)、細胞過濾技術（ISET）、免疫磁珠富集法、納米基質分離技術和微流控晶元技術等。鑒定分析技術包括免疫細胞化學技術（Immunocytochemistry，ICC）、逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、流式細胞術（Flow cytometry，FCM）和CTCs晶元技術（CTCs-Chip）等。

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CTCs檢測在惡性腫瘤中的臨床應用

隨著CTCs檢測技術的不斷提高及研發，CTCs的檢測和分析已在多種惡性腫瘤中被臨床應用，包括乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌等，甚至在頭頸部鱗癌中也有探究。CTCs的檢測可有效地應用於監測腫瘤動態，為臨床早期發現轉移而制定個體化的治療方案提供幫助。

CTCs在腫瘤療效監測中的應用

目前有關CTCs的研究在轉移性乳腺癌中最早也最為廣泛。研究表明，轉移性乳腺癌患者在治療前、治療中和治療後的CTCs水平均與其預後密切相關，檢測循環腫瘤細胞不僅有助於臨床診斷，定期進行外周血細胞檢測更有助於判斷治療效果。根據循環血腫瘤細胞數目可以判定轉移性乳腺癌化療療效，較目前常規的基於影像學結果判定療效早3～4周。CTCs的檢測可用於轉移性乳腺癌患者化療後評價療效及預測預後。

CTCs與複發或轉移的相關性

為了證實循環腫瘤細胞的存在與結直腸癌患者預後較差相關，研究者對行手術前的大腸癌患者進行了隨訪，結果表明，對循環腫瘤細胞進行檢測，可用來評估哪些患者術後複發可能性大，判定是否需在手術治療後行輔助放化療。CTCs數量不僅與患者複發預後有關，循環腫瘤細胞檢測陽性率與肝轉移呈相關性。研究對胃腸道腫瘤的患者血液中CTCs進行檢測，結果顯示，發生轉移患者的CTCs數量明顯高於非轉移性患者，CTCs數量與患者是否存在轉移具有明顯相關性。

CTCs評價腫瘤預後價值

CTCs對肺癌患者的預後有一定影響。在腫瘤直徑小於0.1cm，其外周血中就可檢出CTCs，可為肺癌的早期發現及診斷提供重要依據。並且外周血中循環腫瘤細胞存在以及數量與肺癌腫瘤分期具有相關性。在治療方面，研究發現化療前CTCs計數高的患者預後差，化療後CTCs計數下降多的患者，化療效果較好，死亡風險降低，提示CTCs對廣泛期的小細胞肺癌具有預測作用，並且化療後CTCs計數的改變可以提供有價值的臨床信息，指導後續治療。

循環腫瘤細胞檢測出CTCs陽性患者的疾病進展(複發/轉移)率顯著較高。分析表明，CTCs檢測在頭頸部鱗癌(SCCHN)患者腫瘤進展中具有預測價值，但研究者建議進一步深入及大量臨床研究是必要的，以確認這些研究結果的準確性。

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展 望

作為液體活檢主要部分，CTCs是目前研究的熱點。具有無創、便捷、可重複性好的優點，但是有些條件不容忽視：如何設計簡便易操作，同時敏感性及特異性更高的檢測方法。近兩年關於CTCs的分子及基因方面的研究出現，若實驗可行，將有助於揭示腫瘤轉移的分子機制。隨著CTCs研究領域的蓬勃發展，將有助於惡性腫瘤的臨床研究，可能出現新型治療方案，從而實現對患者療效和預後的準確評估。

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