科研人員開發第一例DNA兼容的C-H官能團化反應

核酸編碼化合物庫（DNA Encoded Library，DEL）作為小分子藥物篩選的重要工具，已經被各大製藥公司廣泛運用到篩選藥物靶點的苗頭化合物（Hit）中。目前，GSK 通過 DEL 技術平台開發出的 sEH 抑製劑 GSK2256294和 RIP1激酶抑製劑 GSK2982772已進入二期臨床研究，驗證了這一技術的有效和實用性。相較於傳統的組合化學，DEL 平台具有合成更加高效、化合物庫的化學空間更大、篩選簡單快速和解碼更加有效的特點，是組合化學和分子生物學的有效結合，多學科交叉應用的新型小分子藥物篩選技術。

有效的設計和合成 DEL 化合物庫最大的難度在於 DEL 分子中的 DNA 部分限制了可用的有機化學反應類型，嚴重製約了 DEL 平台進一步拓展化合物庫化學空間的多樣性。開發能兼容 DNA 的化學工具是構建多樣性化合物庫的關鍵。中國科學院上海藥物研究所陸曉傑課題組聯合上海安進公司（Amgen）成功開發了第一例可用於構建 DEL 的 C-H 官能團化反應（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01837）。在釕試劑的促進下，可在簡單芳香羧酸的鄰位引入帶有丙烯醯胺官能團的 DNA 序列（圖1）。新開發的 C-H 官能團化反應在 DEL 中的優勢是能使一直被認為是「單官能團」的芳香羧酸變為「雙官能團」，在利用羧酸導向作用引入一組合成模塊後，又可以通過醯胺化反應再引入另一組合成模塊，合成帶有α,β-不飽和結構的化合物庫。研究人員探索了羧酸底物的普適性，並通過進一步的合成轉化驗證了該反應在組建 DEL 化合物庫的可行性（圖2）。相關成果發表在Organic Letters上。

目前，上海藥物所通過課題組之間的緊密合作，已經建立了 DEL 篩選完整的技術平台，並進一步進行技術開發研究。同時，充分利用上海藥物所多種技術平台的集成優勢，將高通量篩選、虛擬篩選、基於碎片的藥物設計、DEL 篩選等多種小分子藥物發現技術交叉應用，可以為難成藥靶點的小分子藥物開發提供新的機會，相關研究正在進行中。

本次研究工作得到國家青年千人計劃和上海藥物所的相關資助以及所質譜技術服務部的支持。

圖1 第一例 DNA 兼容的 C-H 官能團化反應

圖2 將開發的 C-H 官能團化反應應用到構建 DEL 中的試驗

來源：中國科學院上海藥物研究所

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