新一代腫瘤的標誌

最新 08-22

引語

傳統觀點中，認為腫瘤具有六個特徵。持久的增殖信號；對生長抵制基因的逃避；細胞死亡受阻；壽命無限；血管發生；激活浸潤和轉移。這篇文章回顧了近年來腫瘤科學領域的發展，並提出來四個新的腫瘤的標誌，基因組的不穩定和突變，促腫瘤性炎症，重構能量代謝體系和避開免疫破壞

Part1持續的增殖信號

?1 體細胞突變激活另外的下游通路

?　　40%的人類黑素瘤含有的激活突變能夠影響 B-Raf 蛋白，使基本的信號通過 Raf到絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑

2增殖信號弱化機制的負反饋失靈

Ras 的致癌效應並不是源自於其本身信號能力的高度活化；相反，是致癌突變影響了 Ras 基因，弱化了 Ras GTP 酶活性，這個調節本質上是一個負反饋調節機制

3過強增殖信號能夠引起細胞衰老

癌細胞內致癌信號的相對密度或許能夠在最大刺激有絲分裂和避免抗增殖機制之間尋求一種平衡。或者就是，一些癌細胞通過阻斷衰老或細胞誘導死亡的迴路而適應高水平的致癌信號。

2 迴避生長抑制基因

?1接觸抑制機制和腫瘤的逃避 ?

NF2 基因的產物為腫瘤的抑制基因，因為它的缺失會引發一種人類神經纖維瘤。

細胞質的 NF2 基因的產物是 Merlin 蛋白，它通過將細胞表面粘附分子與跨膜酪氨酸激酶相互耦聯而形成接觸抑制。還有 Merlin蛋白通過孤立生長因子受體而削弱它們有效發射絲裂原信號的能力

?2 TGF- β通路的破壞能夠導致惡性腫瘤

?　　TGF-β以其抗增殖效應著稱在很多晚期腫瘤中，TGF-β信號正從抑制細胞增殖的地方傳向其它方向，用於激活一種稱之為表皮間質轉換（EMT）的程序，這使得腫瘤細胞具備高度惡性腫瘤的特徵

3 抵制凋亡

?1自噬調節腫瘤細胞的生死

? ?　　處於嚴抑制下的癌細胞可以通過自噬而縮小，進入一個可逆的休眠狀態這種生存應答或許能夠使一些腫瘤繼續存活並且再次生長。自噬對腫瘤細胞有著拮抗和促進雙重作用 ?

2 壞死具有促進炎症和腫瘤的潛能 ?

在腫瘤環境中考慮到免疫炎症細胞能夠促進血管生成、癌細胞的增殖和侵襲，多方面的證據顯示了免疫炎症細胞可能是活躍的腫瘤促進因素

4 促進無限增殖

?1接觸抑制機制和腫瘤的逃避 ?

NF2 基因的產物為腫瘤的抑制基因，因為它的缺失會引發一種人類神經纖維瘤。

細胞質的 NF2 基因的產物是 Merlin 蛋白通過將細胞表面粘附分子與跨膜酪氨酸激酶相互耦聯而形成接觸抑制。

?2 TGF- β通路的破壞能夠導致惡性腫瘤

?TGF-β以其抗增殖效應著稱在很多晚期腫瘤中，TGF-β信號正從抑制細胞增殖的地方傳向其它方向，用於激活一種稱之為表皮間質轉換（EMT）的程序，這使得腫瘤細胞具備高度惡性腫瘤的特徵

5 誘導血管生成

?1血管生成開關的漸變階段

在腫瘤的發展過程中血管開關的最初路徑出現在持續的新血管化的變化強度之後，後者由一個複雜的生物調節器控制，包括癌細胞和相關的間質微環境。開關機制的形式是可變的

2 內源性血管生成抑製劑

在正常小鼠和人類的循環中都能夠檢測到大量這樣的內源性血管生成抑制物。作為一個內源性屏障，他們可抑制由初期腫瘤引起的誘導或持續的血管生成。

3 多種骨髓衍生細胞有助於腫瘤的血管生成

源於骨髓的全部細胞類型在病理性血管生成有著重要作用。

它們能夠進入惡化前的病變區，促進腫瘤，助於觸發以前靜止組織中的血管生成開關。促進脈管系統抵制內皮細胞靶向藥物。

6激活浸潤和轉移

?1上皮間質樣轉變程序能夠廣泛地調節侵襲和轉移

?　　「上皮間質樣轉變（EMT）」是一種進化調節程序，與轉換上皮細胞有著明顯的關係，它能夠轉換細胞並使其獲得侵襲，抗凋亡，散布的能力 ?

2 間質細胞對於侵襲和轉移的異型促進

?　　癌細胞與腫瘤間質細胞之間的串擾越發明顯地與侵襲的生長和轉移有關。

腫瘤間質中的間質幹細胞被發現能夠分泌CCL5/RANTES用以應答癌細胞發出的信號；CCL5 接著就會反過來作用於癌細胞，激發癌細胞的侵襲行為 ?。一些腫瘤中根本不必形成初期的腫瘤，在不需要額外突變的情況下就可以順利獲得侵襲-級聯反應的大部分步驟。

四個新提出的腫瘤標誌

7基因組的不穩定和突變

?　　多級腫瘤進程可以描述為一系列的克隆擴張，每個步驟都有可能偶然間被一個可表達的突變基因所觸發。 ?

突變基因能夠引發腫瘤，在獲得突變基因的過程中，癌細胞通常能夠提高突變率。通過提升細胞對誘變劑的敏感程度，或者將基因組維持機制分解為一個或幾個組件可以實現這種可突變性。除此之外，通過與監測系統的妥協可以實現突變蓄積的加速

8 促腫瘤性炎症

?　　每個腫瘤病變區都含有不同濃度的免疫細胞。 ?

對於許多腫瘤類型的抗腫瘤反應會促進使腫瘤避開免疫破壞 ?炎症通過通過為腫瘤微環境提供生物活性分子而有助於形成多個標誌性能力 ?。

炎症明確具備促進初期腫瘤發展，並使其演化為成熟癌症的能力。

此外，炎症細胞還能釋放化學物質，特別是活性氧簇，它們對於周邊的癌細胞有積極的誘變作用，能夠加速癌細胞的基因向更強惡性腫瘤狀態的轉變 ?腫瘤形成和長期的炎症出現在共同的區域，基於這種觀察，腫瘤被描述成一種不可治療的創傷

9 重構能量代謝體系

?　　長期且頻繁的細胞增殖失控是腫瘤性疾病的本質，其不僅包括細胞增殖控制的下調，還包括相應能量新陳代謝的適應

?　　相對有氧磷酸化，糖酵解提供的能量只有前者的十八分之一，而在癌細胞中，能量的重構卻能夠彌補這其中的差別。這種行為的實現部分是通過上調葡萄糖載體，尤其 GLUT1 來實現的，該載體能夠大量地促進葡萄糖進入細胞質?糖酵解供能已經顯示出與活化的癌基因（例如RAS , MYC）和突變的腫瘤抑制因子（例如 TP53）有關 ?

10 避開免疫破壞

在免疫缺乏的個體中，顯著提高的某些癌可以證實缺乏免疫監測腫瘤的作用。不過，這些癌症中的大部分都是由病毒誘導的，這表明，在正常情況下這些癌症的控制主要依賴於感染者體內病毒負荷的減少，部分依賴於病毒感染細胞的清除。

?　　高度免疫原性的癌細胞克隆體在具有免疫活性的宿主上會按常規被清除——這種處理過程稱之為「免疫編輯」——只有在弱免疫變異之後才可能避開，進而生成併產生出實體腫瘤；這樣的弱免疫細胞之後可以在免疫缺陷和免疫活性的宿主上進行擴展。

對癌症的生長和發展必需的獲得性功能進行干擾藥物已經開發出來，並且用於了臨床實驗，或者一些已經批准用於治療一些人類的癌症類型。

?此正在開發用於定向每個促進特徵和新出現的標誌的藥物也給癌症的治療帶來了希望。