癌症之王—胰腺癌最新研究進展一覽！

胰腺癌是消化系統惡性程度最高的腫瘤之一，被稱為「癌中之王」。全球範圍內胰腺癌的發病率和死亡率分別列惡性腫瘤的第12位和第7位，其發病率高、病情進展快，且患者發病時大多已處於晚期，病死率極高；目前在我國胰腺癌呈快速上升趨勢，近年來，科學家們在胰腺癌研究領域取得了許多重要的研究成果，本文中，小編對近期相關研究報告進行了整理，分享給大家！

【1】Cancer Immunol Res：為何胰腺癌如此致命？科學家發現新線索

doi：10.1158/2326-6066.CIR-17-0710

近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Immunology Research上的研究報告中，來自北卡羅來納大學Chapel Hill醫學院的研究人員通過研究闡明了如何利用基於免疫學的療法來克服胰腺癌治療過程中所面臨的瓶頸，胰腺癌是美國第三大致命性的癌症。研究者表示，我們發現，一種名為白介素-35（IL-35）的分子在抑制胰腺癌中抵禦癌症的免疫細胞的功能上扮演著關鍵角色，臨床前研究中，研究者指出，利用特殊藥物敲除IL-35分子後就能促進機體免疫系統抵禦癌症，促進癌症組織收縮。

研究者Yuliya Pylayeva-Gupta教授表示，免疫療法能夠有效降低諸如黑色素瘤等腫瘤的負擔，但這類療法卻無法有效治療胰腺癌，這是因為在胰腺癌中，腫瘤中存在的免疫細胞並不是對免疫療法產生反應的細胞，目前我們就希望通過研究更好地理解這些細胞如何抑制機體抗腫瘤免疫反應的。

【2】AJPGLP：阻斷消化類激素能夠預防胰腺癌

doi：10.1152/ajpgi.00123.2018

根據最近發表在《American Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology》雜誌上的一篇文章，高脂飲食或許會促進胰腺癌的發病風險的上升，而這是由於置放於一類叫做CCK的消化類激素的相關性決定的，與肥胖之間並沒有相關性。通過阻斷CKK的活性則能夠阻斷胰腺腫瘤的惡化與遷移。

CKK主要由小腸釋放，它與肥胖之間具有相關性。食用類脂肪會導致CCK的分泌，攝入較高的飽和脂肪酸伴隨著CCK分泌水平的提升。CKK同時調節胰腺部分切除手術後的器官再生過程。CCK與其受體的結合能夠促進胰腺的生長與再生。作者們通過小鼠水平的研究發現飽和脂肪酸，CCK以及胰腺癌細胞生長之間的關係。結果顯示，飽和脂肪酸的攝入會通過調節CCK的分泌水平提高腫瘤的生長速率，但CCK缺陷型小鼠則不會出現上述現象。

【3】Cancer Res：巨噬細胞分泌外泌體促進胰腺癌抵抗吉西他濱

doi：10.1158/0008-5472.CAN-18-0124

吉西他濱通過終止DNA複製來抑制細胞生長的一種抗腫瘤藥物，臨床上用作晚期胰腺癌患者在氟尿嘧啶類失敗後的二線用藥，能夠改善患者的生活質量，但胰腺導管腺癌會對吉西他濱產生抵抗。腫瘤相關巨噬細胞最近被證明能夠促進癌細胞對吉西他濱的抵抗，但是這一過程的確切機制還不明確。

最近來自以色列Rambam醫學中心的研究人員對胰腺導管腺癌抵抗抗腫瘤藥物吉西他濱的機制進行了深入研究，並將相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員通過一個胰腺導管腺癌的基因小鼠模型和電鏡分析，發現腫瘤相關巨噬細胞通過分泌外泌體與腫瘤微環境交流，並且這些外泌體能夠被癌細胞特異性捕獲內化。研究人員將合成的dsDNA轉入小鼠腹膜巨噬細胞中，再將細胞注射到胰腺導管腺癌荷瘤小鼠體內，發現原位腫瘤和肝轉移灶內的dsDNA片段濃度比正常組織中更高。

【4】BJS：呼出物檢測助攻胰腺癌早期診斷，將之扼殺於搖籃

doi：10.1002/bjs.10909

胰腺癌的預後通常很差，因為很多病人都是在晚期才診斷出病症。現在一項發表在《British Journal of Surgery》上的新研究表明通過分析呼出物也許可以幫助早期診斷出胰腺癌，而在這個階段發現的胰腺癌是有可能治癒的。

在這項研究中研究人員檢測了患局部和轉移性胰腺癌的病人的呼出氣體中的揮發性有機物，並將之與患有良性胰腺癌或者是不患癌的病人的呼出物進行比較。結果發現其中12種物質意味著胰腺癌。這些化合物主要來自三大類主要的化學物質：醛類、烷烴類和醇類物質。

【5】JAMA：科學家發現6個與胰腺癌風險增加相關的基因突變

新聞閱讀：Team discovers gene mutations linked to pancreatic cancer

根據梅奧診所一項最新發表在《JAMA》上的新研究，6個攜帶突變、可能被遺傳的基因會持續增加一個人患胰腺癌的風險。但是由於研究人員是在沒有胰腺癌家族史的人身上發現的這些基因突變，因此他們推薦所有胰腺癌病人將基因測試作為新的標準護理。

目前，醫院僅僅給有胰腺癌家族史的病人提供基因測試，但是這僅僅占胰腺癌病人的1/10。研究發現這些基因測試指南使90%沒有家族史的胰腺癌病人錯過了基因測試。這項發現很重要，部分原因是它表明家族成員應該進行DNA測試以了解他們患癌症的風險。

「現在這項研究提供了迄今為止最綜合的數據，表明所有胰腺癌病人都應該進行基因測試。」該研究資深作者Fergus Couch博士說道。「這是第一項估計癌症風險和每個基因之間關係密切程度的研究。它表明癌症家族史並不能準確預預測哪些人攜帶這些基因突變。」

【6】Devel Cell：為何胰腺癌堪稱致死率極高的「癌症之王」？

doi：10.1016/j.devcel.2018.05.025

胰腺癌通常會擴散，並在肝臟或肺臟中形成轉移性病灶，而對於發生肺轉移的患者而言預後相對較好；近日，一項刊登在國際雜誌Developmental Cell上的研究報告中，來自慕尼黑工業大學的研究人員通過研究發現，容易被胰腺癌擴散所影響的器官的功能常常會依賴於癌細胞改變自身特性和形狀的能力。

組織或腫瘤中的細胞常常會與其它細胞之間建立聯繫，然而，形成轉移的癌細胞首先必須改變自身的形狀和特徵，其通常會修飾細胞代謝，並且從組成腫瘤的細胞群中分離出來；最後這些細胞會變得很長很薄，從而就能夠進入腫瘤附近的血管中，並利用血流作為運輸載體來到達其它器官開始增殖繁衍。隨後這些轉移的癌細胞必須再次變形，其必須與其它細胞之間重新建立聯繫以便依附於這些細胞，並不是所有癌細胞都擁有這種可變性（可塑性）。這項研究中，研究人員重點對胰腺癌進行了相關研究。

【7】Nature：發現胰腺癌如何導致患者體重減輕

doi：10.1038/s41586-018-0235-7

在之前的一項研究中，美國麻省理工學院生物學副教授Matt Vander Heiden和他的同事們已發現在胰腺癌患者中，肌肉很早就開始降解了，而且通常在這種疾病的任何其他癥狀出現很早之前就已開始降解了。但是人們仍不清除這種組織損耗過程是如何發生的。一種假設是胰腺瘤過度產生一種信號因子（如激素），這種信號因子在血液中循環流通並促進肌肉和脂肪組織降解。

在一項新的研究中，Vander Heiden團隊和美國達納-法博癌症研究所醫學副教授Brian Wolpin及其團隊發現情況並非如此。相反，他們在小鼠中發現即便是非常微小的早期胰腺瘤也會破壞關鍵的消化酶產生。即使與正常小鼠吃同樣數量的食物，具有這些早期胰腺瘤的小鼠也會減輕它們的體重。這些小鼠不能消化所有的食物，因此它們進入飢餓模式，在這種模式中，身體開始分解其他組織，尤其是脂肪組織。

【8】Cancer Res：上海交大學者發現克制胰腺癌的新靶標

doi：10.1158/0008-5472.CAN-17-3841

外泌體是細胞外泌囊泡中體積較小的一種，近年來研究表明外泌體中包含細胞特異的蛋白、脂質和核酸，能作為信號分子傳遞給其他細胞改變其功能。外泌體是腫瘤細胞和微環境對話的重要介導因子，但是對於胰腺癌來說外泌體如何在低氧條件下調節腫瘤發育其機制仍不明確。

最近來自上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院的裘正軍教授等人對低氧條件下外泌體如何調節胰腺癌細胞和腫瘤微環境對話進行了深入研究。相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員發現低氧情況下來自胰腺癌細胞的外泌體能夠通過HIF-1a和HIF-2a依賴性方式激活巨噬細胞形成M2亞型，促進胰腺癌細胞的遷移，侵襲和上皮間充質轉化過程。由於外泌體能夠轉運miRNA改變細胞功能，研究人員發現在低氧情況下miR-301a-3p在胰腺癌細胞中高表達，並在胰腺癌來源的外泌體中高度富集，並且循環系統中外泌體miR-301a-3p的水平與胰腺癌的侵襲深度，淋巴結轉移灶形成，晚期TNM階段和不良預後都存在正相關關係。

【9】Nature：增加胰腺癌風險的基因NR5A2也會控制正常組織中的炎症

doi：10.1038/nature25751

炎症是身體對病原體作出的一種防禦性反應，但是當它持續存在時，它是有害的，甚至導致癌症。因此，了解炎症與癌症之間的關係是至關重要的。如今，在一項新的研究中，來自西班牙國家癌症研究中心（CNIO）的研究人員發現這兩個過程之間存在著一種意料之外的關聯性。在胰腺中，增加患上胰腺癌風險的基因之一也控制著炎症。CNIO研究員Paco Real說，這一發現提供了「一種重大的概念轉變」。除了有助理解腫瘤的起源之外，這一發現還指出了阻止胰腺癌的新策略。

人們一般認為炎症是細胞對外部病原體作出反應而產生的一種防禦機制。但是，如今CNIO研究人員將它視為一種除非需要不然細胞就會持續加以抑制的防禦機制。這些新的發現揭示了在正常胰腺中抑制炎症的具體控制機制。

從這種概念轉變開始，CNIO研究人員也發現至少在胰腺中，參與健康組織正常功能（如細胞分化）的分子機制也能夠抑制炎症。換言之，細胞的正常功能涉及讓炎症處於抑制狀態。

這些結果闡明了這些研究人員之前的發現：在缺乏這種炎症抑制機制的小鼠中，胰腺易於產生由KRAS基因（胰腺癌中的一個關鍵基因）突變誘導的癌症。Real解釋道，「我們觀察到當細胞發生不正確分化時，一種炎症前（pre-inflammation）狀態就會發生，而且我們知道在這種情況下，細胞對KRAS突變更加敏感；這就好像細胞進行起跑排位，作出產生炎症和發生癌變的準備。」這種控制炎症的機制是一個被稱作NR5A2的基因。科學家們已在小鼠體內深入研究了它的功能，並已證實這些結果能夠外推到人類身上。

【10】Nat Med：科學家開發出能有效治療肺癌和胰腺癌的新型藥物

doi：10.1038/s41591-018-0024-8

最近，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自慕尼黑工業大學的科學家們通過研究開發了一種新型的抗癌藥物，或能有效抵禦多種類型的癌症，文章中研究人員利用來自癌症患者的樣本和小鼠模型進行研究，結果表明，這種名為SHP2的新型抑製劑藥物或能有效治療惡性難以治療的癌症，比如肺癌和胰腺癌等，目前研究人員正在對之前被排除在癌症患者之外的患者進行臨床試驗。

肺癌和胰腺癌被統稱為KRAS腫瘤，其會共享相同的遺傳錯誤，這種錯誤就意味著，參與細胞分裂的KRAS蛋白不再正常發揮功能，而且其一直會保持活性狀態，因此細胞就會分裂失控，從而導致腫瘤形成，KRAS腫瘤佔到了所有人類腫瘤中的三分之一，然而目前的問題是，KRAS蛋白處於活性狀態，而且其在健康細胞中扮演著關鍵角色，所以簡單地用藥物去重新激活它或許並不是一種有效的選擇。

研究人員想通過研究尋找一種可替換的攻擊點，此前有研究人員發現，KRAS突變會施加某種嚴重的效應，從而讓研究人員使用其它途徑來進行攻擊變得無效，這項研究中，研究人員就發現，調節性蛋白SHP2或許能作為一種合適的藥物靶點，甚至是在KRAS腫瘤中，而且最近開發的SHP2抑製劑也能夠有效治療這些腫瘤。（生物谷Bioon.com）

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