結直腸癌藥物治療息息相關的這些基因你檢測了嗎

最新 08-22

隨著人們生活水平的提高，大魚大肉已經不再是奢侈，但是在追求物質條件的同時，也帶來了癌症的普遍發生。結直腸癌是一種較為常見的癌症，與人們的生活方式息息相關，居我國癌症發病第三位。若發現及時，I期腸癌的5年生存率達90%以上，但晚期腸癌預後較差。

晚期腸癌手術無法控制病情藥物治療成主流

腸癌唯一根治的方法就是手術切除，但手術僅對早期腸癌有效。但是手術前未能發現隱匿轉移灶或術中未能將病灶完全切除，行腸癌根治術後，仍有約50％腸癌患者複發和轉移。同時，由於腸癌發病隱匿，癥狀不明顯，多數確診時已經失去手術根治的機會。因此，化療成為主流的治療方式。

目前，臨床上用於治療結直腸癌的藥物有很多種，包括化療藥物、靶向藥物和免疫治療藥物，患者在選擇前，要綜合考慮，尋找最適合的才是關鍵。

FDA獲批用於治療結直腸癌的藥物

貝伐單抗、伊立替康、卡培他濱、西妥昔單抗、雷莫蘆單抗、奧沙利鉑、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸鈣、派姆單抗、三氟尿苷和鹽酸替尼西林、納武單抗、帕尼單抗、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、伊匹單抗、阿柏西普

用於結直腸癌的藥物組合

CAPOX、FOLFIRI、FOLFIRI+貝伐單抗、FOLFIRI+西妥昔單抗、FOLFOX、FU-LV、XELIRI、XELOX（有些組合FDA未批准，但臨床一直在應用）

與腸癌治療效果息息相關的基因靶點

傳統化療模式下，每種方案或藥物只對25%-35%的結直腸癌患者有效，結直腸癌整體治療效果不佳。不是每一種藥物對所有患者都有效的，也不是所有患者都可以選擇同一種藥物治療，患者在忍受各種副作用折磨之後，很可能這個藥物治療效果很差。這不是葯不好，也不是醫生給開錯了葯，而是由於癌症發病原因複雜，癌細胞的分子生物學行為和基因狀態，成為醫學對抗癌症的主要切入點。就像非小細胞肺癌，如果存在EGFR基因突變，就可以使用靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼等，療效非常突出，副作用小。

結直腸癌種RAS、BRAF基因的狀態與西妥昔單抗、帕尼單抗等藥物的使用密切相關，RAS基因突變提示腫瘤對靶向表皮生長因子受體（ERFG）抗體無治療反應，因此絕不能使用西妥昔單抗和帕尼單抗。RAS基因野生型患者，BRAF基因存在突變者提示預後不良。因此，需要根據結直腸癌相關基因的狀態來制定個體化的治療方案，實現個體化的精準用藥至關重要。結直腸癌目前獲批的靶向葯共有6種（見圖），靶向葯的問世，給癌症患者帶來了新的希望。要想獲得正確的用藥指導，一定不能盲目用藥，用藥前進行基因檢測，根據癌症基因圖譜來選擇藥物。

還有一個比較重要的是錯配修復蛋白MMR檢測：建議所有小於50歲或者II-IV期患者均應該進行此類檢測，用以指導制定藥物治療方案。DNA錯配修復基因突變會導致MMR丟失。大概20%的患者會出現MMR缺失。MMR缺失的標誌=微衛星不穩定（MSI）。微衛星不穩定又分為高度（MSI-H）和低度（MSI-L）。既往有研究者發現微衛星穩定者和MSI-L中晚期結直腸癌患者，術後輔助5-FU化療可以明顯獲益，而MSI-H則無獲益。但是，MSI-H的患者，選用免疫治療藥物會有很大的獲益。FDA已經批准3大免疫治療藥物分別是納武單抗、伊匹單抗和派姆單抗治療MSI-H的結直腸癌患者。由此可見，癌症治療基因檢測多麼重要。

小分子靶向藥物的使用顯著改善了結直腸癌患者的預後，但其不可避免的原發性或繼發性耐葯現象成為進一步提高患者獲益的瓶頸。沒有檢測到靶點或者靶向葯治療一段時間後發生了耐葯該怎麼辦？

凱瑞思基因檢測為您篩選

靶向葯、化療葯、激素葯、免疫葯

美國凱瑞思多平台分子分析技術，與普通基因檢測公司（僅用二代測序技術檢測）不同，採用二代測序、免疫組化、熒光原位雜交、顯色原位雜交、片段分析、Sanger測序、焦磷酸測序等9種檢測技術，交互驗證，基因檢測結果更可靠，同時擁有龐大的數據分析系統，除靶向葯外，免疫治療藥物、激素類藥物、化療藥物的精準選擇也有指導意義，可幫助醫生為患者選擇最合適的治療方案。最重要的是，我們都知道靶向葯雖然能改善治療現狀，但是不是人人都有靶點突變的，能從靶向葯獲益的癌症患者不到10%。還是要回到化療中來。

凱瑞思這個技術最大的優勢就是一次進行全面的癌症基因圖譜分析，9種檢測技術交互驗證，共檢測592個相關的癌症基因，靶向葯、化療葯、激素葯、免疫葯通通篩查一遍，報告會根據檢測結果清楚地指出哪些藥物最能夠獲益，哪些藥物獲益不明顯，哪些藥物用不得，給臨床醫生和患者一份全面的癌症圖譜分析總結。

目前，這個技術已完成近14萬例患者的檢測及用藥指導，全球7500多位腫瘤醫生在使用本平台的檢測報告指導患者用藥，遍及全球80多個國家，這項技術幾乎已被全世界認可。凱瑞思官方數據：經凱瑞思指導選擇用藥的患者比未用的患者，2年生存率增加達40%。

實例分享：複發直腸癌患者

選擇凱瑞思基因檢測尋找下一步治療指導

兩年前，一位46歲中國男性被診斷為直腸癌，手術切除病灶後行新輔助放化療鞏固，病情維持穩定狀態。三個月前，入院複查發現肛門口有一腫物，表面不光滑，指針肛門疼痛明顯。患者全身麻醉下行腹腔鏡輔助小腸造口術，術後恢復良好。但是，術前檢查提示肝臟多發佔位及雙肺多髮結節，結合病史，轉移傾向較大，醫生建議內科綜合治療。由於先前接受過四個周期的化療，又有其他轉移徵象，後續用藥方案選擇較為困難。醫生建議先用術後組織切片進行基因檢測，再決定最終用藥方案。於是，患者通過多方了解，最後選擇美國凱瑞思多平台分子分析全面檢測腫瘤的分子特徵。

經凱瑞思基因檢測患者找到適合自己的用藥方案

經過了兩周的焦急等待，終於收到了凱瑞思的分析報告，這一結果讓人悲喜交加！悲的是沒有直腸癌的靶點發生突變（也就是靶向葯不適合），也就是獲批的腸癌靶向葯對於本例患者是不適用的；而喜的是找到了很多能夠臨床獲益的化療葯選擇。

可優先選擇的藥物有（均為化療葯）：

卡培他濱、氟尿嘧啶、伊立替康、阿司匹林、多柔比星、表柔比星、脂質體-多柔比星、吉西他濱與培美曲塞，這些藥物推薦是臨床獲益證據最高的藥物。

不能獲益藥物提示（無藥物靶點突變）：

此外，MSI穩定、腫瘤突變負荷中等、沒有錯配修復缺陷、PD-L1為陰性，所有這些結果都提示免疫檢查點抑製劑不能獲益。還有西妥昔單抗、帕尼單抗、紫杉醇、多西他賽和白蛋白紫杉醇，根據患者的腫瘤標記物分析，這類藥物是缺乏臨床獲益證據的，所以不建議患者選擇。

可選擇臨床試驗的藥物提示：

在APC、KRAS和PIK3CA中發現了致病性突變，但沒有檢測到擴增。除了上面已經列出的治療方案之外，在後續治療中還可考慮參加細胞周期、ERK、MEK、多激酶和PI3K / Akt / mTOR抑製劑類臨床試驗（可作為最後的選擇）。