PNAS：顛覆！阻止癌細胞「自殺」竟可阻斷癌轉移！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導 讀

數據顯示，全世界每年有約800萬人死於癌症。腫瘤在生長到一定程度後，幾乎不可避免地會通過多種途徑，將癌細胞播散到周圍淋巴結和其他器官。這些癌細胞很快「另起爐灶」，發展出更活躍的運動性、更強大的耐藥性，更豐富的新生血管，同時對宿主免疫系統產生極大抗性，這是惡性腫瘤患者最大的致死因素。因此，克服腫瘤轉移成為延長癌症患者生存期的重點問題。近日，科羅拉多大學癌症中心的研究人員發現，阻斷轉移腫瘤細胞的自噬作用竟然可以遏制腫瘤轉移！不讓轉移腫瘤細胞「自殺」，就不會形成轉移灶！

這簡直匪夷所思！按慣性思維，腫瘤細胞「自殺」應該促進腫瘤消除啊！怎麼回事？這就要說說腫瘤細胞是怎麼「自殺」的。所謂的細胞「自殺」，其實是細胞的自噬作用。自噬是將細胞內受損、變性或衰老的蛋白質以及細胞器運輸到溶酶體進行消化降解的過程。

腫瘤一旦形成，自噬可以通過限制炎症、清除有毒的未摺疊蛋白，除去生成活性氧簇的受損線粒體來抑制腫瘤形成。過去，我們普遍認為自噬在腫瘤抑制中具有極其重要的作用。

然而，我們卻忽略了一個問題：腫瘤細胞的自噬作用同時也會消除受傷的腫瘤細胞！而其產物還是癌細胞豐富的營養來源！也就是說，自噬作用對腫瘤細胞的作用是其實兩方面的！而對於轉移的癌細胞來說，自噬作用的促癌功能被發揮得淋漓盡致！

ID4表達與轉移性癌細胞自噬作用關係

腫瘤細胞在獲得轉移特性後，究竟發生了什麼，讓自噬作用成為轉移灶形成的一大助力？研究人員發現，轉移性癌細胞跟普通癌細胞（即沒有轉移特性的癌細胞）最大的差別是一個叫ID4的蛋白水平。

有研究表明，ID4蛋白由抑癌基因ID4編碼，轉移性癌細胞中ID4基因啟動子區DNA發生了高甲基化，導致基因沉默，因此，轉移性癌細胞的ID4蛋白水平遠遠低於普通癌細胞。

轉移性癌細胞就是通過降低ID4蛋白水平將轉移過程中面對的血流剪應力、失巢凋亡、免疫細胞識別殺傷等「九九八十一難」反饋給自噬主力—溶酶體，這時候激活的溶酶體全都去快速處理受損的細胞成分和細胞廢物，並迅速將其轉化為正常轉移性癌細胞的養分，而其他作用小到可以忽略不計。

也就是說，轉移性癌細胞的自噬最大的作用就是將轉移道路上的「垃圾」打掃乾淨，確保仍有轉移能力的癌細胞到達轉移灶！

轉移性癌細胞和普通癌細胞在CQ處理後的不同表現

CQ抗性細胞的表徵

那要怎麼阻斷轉移性癌細胞的自噬作用呢？研究人員用自噬抑製劑—氯喹（CQ）處理了不同的腫瘤細胞系，發現普通癌細胞只是生長受到一定程度的抑制，而轉移性癌細胞則大量死亡！

更有意思的是，他們將CQ作用下「頑強」存活的轉移性癌細胞與CQ共同培養，幾代繁殖後這些細胞出現了CQ抗性，但是，同時這些細胞失去了轉移能力！進一步的研究發現，這是因為CQ增加了ID4蛋白的表達。

只要敲除ID4基因，CQ培養的轉移性癌細胞就能恢復轉移能力。也就是說，自噬抑製劑可以有效阻斷腫瘤轉移，而且不用擔心抗藥性問題，因為這些轉移性癌細胞獲得抗藥性的代價是失去轉移能力！

敲除ID4基因後CQ培養的轉移性癌細胞恢復轉移能力

阻斷腫瘤轉移，是延長惡性腫瘤患者生存期、保證治療效果的重要舉措，通過阻斷轉移性癌細胞的自噬作用來遏制腫瘤轉移，是研究腫瘤治療的新思路，同時，ID4有望成為腫瘤自噬治療預後和腫瘤溶酶體功能的預測指標，該結果仍需更多臨床實驗驗證，我們靜待佳音。

參考文獻：

Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition

Study shows how to make (and destroy) a metastatic cancer cell

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