CRISPR介入抑鬱症療法，將開發副作用更小的藥物

圖為大腦海馬區的一個染有染料的神經元。研究人員正在測試神經甾體藥物如何與這些神經元上的GABA受體結合，以開發更好的抗抑鬱藥物。神經甾體藥物brexanolone是FDA批准的治療產後抑鬱症的藥物。圖片來源： Mennerick實驗室

這一最新研究以「Chemogenetic isolation reveals synaptic contribution of δ GABAA receptors in mouse dentate granule neurons」為題發表在《Journal of Neuroscience》雜誌上。文章通訊作者、精神病學教授Steven Mennerick說:「30多年前，FDA批准了最常用的抗抑鬱藥物，例如百憂解、帕羅西汀和左洛復。然而自那以後，新的抗抑鬱藥物就一直缺乏。因此開發更有效的抗抑鬱藥物勢在必行。」

血清素是一種被認為可以調節情緒和社會行為的化學物質，大多數抗抑鬱藥物都通過靶向血清素受體來增強血清素水平。使用CRISPR技術，科學家能夠靶向一種稱為δ型的GABA受體。

GABA是中樞神經系統里的一種主要的遞質，可能有助於減緩一些導致重度消極想法和感覺的認知過程。一些類型的GABA受體與焦慮有關，瞄準δ型GABA受體有助於緩解抑鬱，儘管許多科學家已經將這些受體視為抑鬱的潛在靶標，但是開發選擇性結合特定類型GABA受體的化合物使研究變得複雜。

在這項新研究中，科學家們使用一種名為神經甾體的物質來靶向GABA受體，前者自然存在於大腦中，參與情感和動機的大腦網路。Mennerick解釋道，「神經甾體被認為有選擇地與δ型受體相互作用，有證據表明神經類固醇藥物可能有助於抑鬱症患者。」

Mennerick及其同事關注位於大腦海馬體（大腦中參與學習和記憶的一部分）神經元上的GABA受體。使用CRISPR，他們突變了δ型GABA受體，以分離和測試它們在大腦功能中的作用。

早期研究表明，靶向這些受體可以減輕患有嚴重產後抑鬱症的婦女的抑鬱癥狀。去年夏天，《柳葉刀》雜誌發表了一項治療產後抑鬱症的神經甾體類藥物brexanolone的試驗結果。對21名女性的研究表明，服用該藥物的女性抑鬱癥狀明顯改善。

在目前的研究中，通過在細胞培養物和小鼠中測試相同的化合物，Mennerick的團隊探索了這種藥物是否通過δ型GABA受體發揮作用。

需要指出的是，這些藥物能夠影響GABA受體，但似乎也具有抗炎性質，研究人員認為這可能是在激活這些受體的同時減輕炎症的特殊組合，從而發揮抗抑鬱作用。

第一作者Min-Yu Sun博士透露，研究小組下一步計劃測量神經甾體對各種GABA受體亞型的作用。

「很難區分不同類型的GABA受體，因為它們有許多共同特性，」Sun說，「以前，科學家沒有辦法分離這些亞型，但是我們可以通過CRISPR / Cas9基因編輯技術來了解特定藥物如何影響各個受體亞型。」

Mennerick解釋說，如果進一步的研究證實激活δ型受體具有抗抑鬱作用，下一步將是開發和測試更多激活這些受體的化合物。他指出，突變小鼠給了他們開發更有效的藥物所需的工具，這些藥物將更具選擇性，副作用更少。

責編：浮蘇

參考資料：

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