卵巢癌國內首個新葯上市，其他靶向葯還有哪些？

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作者：Qiaoqiao

話說，最近的新葯審批速度十分給力啊！

今天，首個卵巢癌靶向新葯奧拉帕利-Olaparib（商品名利普卓-Lynparza）在中國獲批，一種PARP抑製劑，用於治療鉑敏感複發性卵巢癌，對帶有特定BRCA基因突變且對鉑類化療敏感的患者，與安慰組相比無進展生存期（PFS）顯著延長至19.1個月！

可喜可賀！

據統計，卵巢癌在我國女性生殖器官惡性腫瘤中的發病率占第三位，但病死率卻居第1位，主要原因還是早期診斷率低、複發和耐葯等原因。目前化療上，鉑類和紫杉醇聯合是頑固性卵巢癌的首選方案，但大部分患者對鉑類藥物存在耐藥性。

隨著靶向治療的研究日趨激烈，卵巢癌相關的大量臨床試驗已經開展，包括單劑靶向藥物、靶向聯合化療、靶向聯合靶向等各個方面。

那麼除了奧拉帕利外，卵巢癌的其他靶向葯還有哪些？

卵巢癌的靶向治療大致可分為三類：即VEGFR 抑製劑，免疫抑制點治療以及PARP抑製劑等，獲批的主要是PARP抑製劑和VEGFR 抑製劑。

VEGFR抑製劑

貝伐單抗-Bevacizumab

於2014年獲FDA批准聯合紫杉醇、聚乙二醇化脂質體多柔比星或拓撲替康，用於治療鉑類耐葯複發性上皮卵巢癌。

2016年底，FDA批准貝伐單抗與卡鉑和紫杉醇化療組合/卡鉑和吉西他濱組合，然後單獨使用貝伐單抗，治療鉑敏感性複發性卵巢上皮癌（鉑敏感性定義：最後一次鉑類化療後6個月或更長時間後複發）。

又於2018年，FDA批准貝伐單抗與化療（卡鉑+紫杉醇）聯合治療後繼續採用貝伐單抗單葯治療這一模式，用於晚期（III期或IV期）卵巢癌女性患者初次手術切除後的治療。

帕唑帕尼(pazopanib)

是一種阻斷VEGFR、PDG—FR和c-kit等多個受體介導的血管生成、細胞增殖、腫瘤轉移信號傳導通路的酪氨酸激酶抑製劑。早在2014年葛蘭素史克就提交了帕唑帕尼用於晚期卵巢癌的上市申請，後對一項後期試驗數據進行分析之後，決定撤回其腎癌藥物帕唑帕尼（Votrient）用於治療晚期卵巢癌的申請，稱試驗數據不足以支持帕唑帕尼的這一適應症。最終由於各種原因，FDA並未批准帕唑帕尼用於卵巢癌的治療，不過對於卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一種很好的選擇。

西地尼布(cediranib)

是一種口服的VEGFR酪氨酸激酶抑製劑，治療靶點為VEGFR-l，2，3。同樣的，由於3 期 ICON6 研究的數據結果等原因，阿司利康撤回西地尼布（Cediranib）在歐洲尋求獲批用於治療某些卵巢癌患者的上市申請，並稱專註於西地尼布與其它藥物的合併用藥研究。最新研究表明，與單葯奧拉帕尼相比，奧拉帕尼聯合西地尼布可以改善鉑類敏感的卵巢癌患者的無進展生存期和客觀緩解率。

PARP抑製劑

此類藥物可以抑制DNA的修復，對於同樣具有DNA修復障礙的如BRCA基因突變的腫瘤細胞具有雙重抑制效應，在細胞及臨床水平都表現出對BRCA突變患者的有效抑制。

lynparza（Olaparib）奧拉帕尼

2014年12月，FDA批准的第一個PARP抑製劑，用於個體遺傳基因型中具有BRCA基因缺陷突變，且接受過多次化療或其它廣泛治療的晚期卵巢癌患者。

同時FDA還批准Lynparza時伴隨批准一款叫BRACAnalysis CDx的基因檢測試劑，用來檢測卵巢癌患者的血樣中是否存在BRCA基因突變（gBRCAm）。

近期，FDA拓展了奧拉帕尼的適應證，批准奧拉帕尼的新劑型(片劑)用於所有鉑敏感複發患者，無論是否存在BRCA基因突變。不過此次國內獲批的適應症是用於治療鉑敏感複發性卵巢癌，對帶有特定BRCA基因突變，且對鉑類化療敏感的患者。

Rubraca（rucaparib）魯卡帕尼、瑞卡帕尼

2016年12月FDA批准，用於治療攜帶一種特定基因突變（有害的BRCA突變），且已使用兩種或多種化療藥物治療過的晚期卵巢癌患者。同時FDA還批准FoundationFocus CDxBRCA伴隨診斷檢測與Rubraca一起使用，它是FDA批准的首個基於新一代基因測序（NGS）的伴隨診斷檢測。

Zejula（niraparib）尼拉帕尼

2017年3月FDA批准，用於經鉑類化療後腫瘤完全或部分收縮（完全或部分反應）的成人複發性上皮性卵巢癌、輸卵管或原發性腹膜癌的維持治療（旨在延緩癌症生長）。FDA批准的首個無需BRCA突變或其他生物標誌物檢測，就可用於治療的PARP抑製劑。

綜上，奧拉帕尼主要用於三線以上治療，瑞卡帕尼主要用於二線以上治療，而尼拉帕尼則用於維持治療。另外，PARP抑製劑的研究數據明確顯示出其高效低毒的優點，其他靶向藥物在卵巢癌的治療中尚未顯示可以如此明顯地延長患者PFS，而且耐受良好，有些患者用藥長達6年多。這預示了PARP抑製劑可能在複發性卵巢癌未來的臨床治療中佔有重要地位。不過，其昂貴的葯價是臨床應用的障礙。

聯合用藥

如果化療方案過強，患者發生的毒副反應風險增加，或者由於化療的天花板效應又會影響靶向治療藥物療效的體現。因此在卵巢癌的治療中，與靶向藥物配伍的主要是常規的一線或二線的化療方案，如紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+卡鉑、脂質體多柔比星單葯、紫杉醇單葯周療等，這些化療方案的耐受性相對較好。

在國際婦產科聯盟(FIGO)和美國國家綜合癌症網路(NCCN)指南中，已推薦貝伐單抗和帕唑帕尼與二線化療聯合用於複發性卵巢癌的治療。

另外，通過探索多基因多分子聯合預測靶向治療療效的多靶點聯合預測的準確性可能會優於單個靶點的預測模式。希望今後能夠發現更多有價值的靶向藥物，為攻克複發性卵巢癌這一難治的婦科惡性腫瘤提供有力武器。

早篩是重點

癌症的第一道防線就是早期診斷，若能及早發現卵巢癌，並及時治療，可以有效提高五年生存率，例如早期卵巢癌的五年生存率為80%-90%。早篩方法主要包括腫瘤標誌物-CA125和盆腔超聲，目前更推薦兩者聯合，不過聯合檢測由於漏診率，不推薦對健康的、無癥狀女性進行，更適合卵巢癌的高危患者中進行。

註：卵巢癌的高危人群

※有家族史者——有一位或超過一位親屬患乳腺癌或卵巢癌，或有明確卵巢癌家族史；

※基因突變者，尤其BRCA1/2基因突變；

※患Lynch綜合征（也稱為遺傳性非息肉性結直腸癌）。

（歡迎及時補充及指正）

參考資料：實用婦產科雜誌2017年11月第33卷第11期

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本次會議於2018年10月12—14日在上海召開。

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