HER2＋/HR＋晚期乳腺癌，雙靶向抗HER2聯合內分泌治療進一步延長PFS

編譯：腫瘤資訊編輯部

來源：腫瘤資訊

對於HER2+/HR+的轉移性乳腺癌患者，抗HER2治療聯合內分泌治療，相比於單純內分泌治療可以顯著提高療效。近年來，雙靶向抗HER2治療已經成為新的熱點，且在多項研究中證實了其療效，那麼對於HER2+/HR+的轉移性乳腺癌患者，雙靶向抗HER2治療聯合內分泌治療是否可以進一步提高療效呢？近期，JCO雜誌發布了PERTAIN研究，在絕經後局部晚期或轉移性乳腺癌患者中，對比雙靶向抗HER2治療聯合內分泌治療對比曲妥珠單抗聯合內分泌治療。

背景

臨床和臨床前研究證據證實HER2和ER通路之間存在交互作用，從而介導內分泌治療和抗Her2治療耐葯。ER通路可以作為HER2通路下游信號的旁路活化機制，激活PI3K/AKT/mTOR通路，重新修復增殖、遷移、分化和凋亡。在HER2+/HR+的轉移性乳腺癌中，在芳香化酶抑製劑（AI）基礎上聯合使用曲妥珠單抗或拉帕替尼，相比於單純AI治療可以顯著提高療效。CLEOPATRA、NeoSphere和APHINITY研究均顯示，更全面的抗HER2治療——帕妥珠單抗，曲妥珠單抗，化療用於轉移性乳腺癌，早期乳腺癌新輔助或輔助治療，可以進一步提高療效。然而，目前尚無研究前瞻性的評估帕妥珠單抗聯合姑息性內分泌治療的療效。

研究者假設帕妥珠單抗，曲妥珠單抗聯合AI相比於曲妥珠單抗聯合AI用於HER2+/HR+的轉移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌可以進一步提高療效。PERTAIN研究是第一項評估這一聯合方案的研究。

方法

PERTAIN研究是一項隨機、雙臂、開放、多中心II期研究。患者隨機1:1分配接受帕妥珠單抗，曲妥珠單抗聯合AI（阿那曲唑或來曲唑）或曲妥珠單抗聯合AI治療，見下圖1。分層因素包括是否接受誘導化療和距離輔助內分泌治療的時長（=12個月或既往未接受內分泌治療）。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括OS、ORR、CBR和DOR等。重要的入組標準包括絕經後一線HER2+/HR+患者，有可測量病灶，ECOG PS評分0-1分，左室射血分數>=50%，預計生存期>=12周。

圖1. 研究設計

結果

2012年2月至2014年10月，共258例患者參與隨機，兩組各129例，納入ITT人群，見圖2. 安全性分析人群各組分別為127例和124例。截止日期為2016年3月17日，中位隨訪時間為31個月。

圖2. 研究入組流程圖

如表1所示，ITT人群中，兩組的基線特徵均衡。146例患者選擇接受誘導化療（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗組75例，曲妥珠單抗組71例），112例患者未接受誘導化療（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗組54例，曲妥珠單抗組58例）。

表1. 兩組的基線特徵

PFS分析：

帕妥珠單抗+曲妥珠單抗組相比於曲妥珠單抗組顯著延長PFS，ITT人群的中位PFS分別為18.89 vs 15.8個月，分層HR, 0.65; 95% CI, 0.48-0.89; P = 0.007，見圖3A。各亞組分析顯示，聯合帕妥珠單抗可以顯著改善PFS，見圖3B。在未接受誘導化療的患者中，HR 0.55，mPFS分別為21.72 vs 12.45個月，見圖3C；在接受誘導化療的患者中，HR 0.75，mPFS分別為16.89 vs 16.85個月，見圖3D。

圖3A/B. 兩組的PFS對比和亞組分析

圖3C/D. 單獨分析接受誘導化療和未接受誘導化療患者，兩組的PFS對比

帕妥珠單抗和曲妥珠單抗組以及曲妥珠單抗組分別有109例和106例患者基線有可測量病灶。兩組患者的ORR對比顯示，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗組的ORR組數值上更高，但差異無統計學意義，63.3% vs 55.7%，P=0.2537，主要差異表現為CR的患者（7.3% vs 0.9%）。兩組的CBR亦無顯著統計學差異，68.8% vs 67.0%，P=0.7743。中位DOR對比，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗組顯著優於曲妥珠單抗組，分別為27.1 vs 15.11個月，見下圖4。目前OS數據尚未成熟，兩組的mOS均未達到。

圖4. 兩組的DoR對比

安全性評估顯示，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗組嚴重不良事件發生率分別為33.1% vs 19.4%；>=3級AE發生率兩組分別為50.4% vs 38.7%。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗組最常見的AE均為腹瀉，發生率分別為55.1%和36.3%；其次為脫髮（28.3% vs 32.3%），噁心（32.3% vs 25.8%）。

結論和討論

PERTAIN研究是第一項隨機II期研究，旨在評估帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯合AI治療HER2+/HR+的局部晚期或轉移性乳腺癌。研究達到主要終點，這一聯合方案對比曲妥珠單抗聯合AI，顯著改善PFS，且安全性與既往研究報道相似。

參考文獻

First-Line Trastuzumab Plus an Aromatase Inhibitor, With or Without Pertuzumab, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive and Hormone Receptor–Positive Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer (PERTAIN): A Randomized, Open-Label Phase II Trial. Published at jco.org on August 14, 2018.

責任編輯：腫瘤資訊-Grace

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