想減肥卻管不住嘴？胖起來後大腦更難控制食慾

知識 08-25

圖片來源：pixabay

目前肥胖已經是越來越熟悉的健康殺手，肥胖會帶來高風險的心臟病，高血壓以及糖尿病等併發症。人們都在尋求各式各樣的減肥方式，但是大腦似乎總是難以控制住食慾。但最近一項新研究就指出，某些分子調控著大腦對食物的慾望，有望成為將來肥胖治療的新興靶點。

撰文 | Bret Stetka

編譯丨楊心舟

全世界的肥胖比率正在飛速增長，並且其中嚴重超重的在肥胖人群中占著更大比例。人類個體對自身脂肪儲存的反應依賴於一系列的分子調控，這種調控也包括一些控制食慾的分子機制，會提醒你什麼時候餓了，還有什麼時候停止進食。一項發佈於《科學-轉化醫學》上的最新研究揭示了這背後的細節過程，也讓人們看到減肥如此困難的原因。並且研究提示，為了解決肥胖問題，我們應該著眼於大腦，而不是肚子本身。

科學界目前已知一種叫做「瘦素」的激素分子，它在調控人類食慾方面有重要作用。這種激素由脂肪細胞產生，並會影響腦部下丘腦的功能，在能量儲存已經滿載時控制你的食慾。

然而，體重不斷增加時身體對瘦素的敏感度會不斷降低，結果就是更加難瘦下來。換句話說就是，一旦胖起來就會停不下來。在研究中，科學家給實驗小鼠不斷餵食高脂食物，他們發現在這一過程中基質金屬蛋白酶MMP-2的活躍度在不斷提升。酶作為一種蛋白，可以通過一種蛋白印記的技術顯現出來，因此科學家對小鼠組織的蛋白進行了分析。結果顯示這種MMP-2酶會阻斷下丘腦中的瘦素受體，意味著大腦接到的瘦素信號降低，因此人們更難感到飢餓。

小鼠下丘腦MMP-2在高脂飲食下高度表達，CD代表正常飲食，HFD代表高脂飲食。圖片來源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

這項研究同樣發現，通過基因沉默技術讓MMP-2失活後，肥胖小鼠會減少食物的攝入，並且瘦素的受體能夠更完整地發揮作用。相反，如果將MMP-2導入到相同的腦區域，小鼠馬上就會開始增加體重，瘦素受體活性也隨之降低。「其實這種瘦素抵抗概念在科學領域已經熟知，」論文的作者之一Dinorah Friedmann-Morvinski表示，他是特拉維夫大學的一名細胞生物學家，「我們對這個領域做出的貢獻就是揭示了MMP-2在這一過程的作用，MMP-2在下丘腦中的激活會降低瘦素的通路信號強度。」

下丘腦細胞加入MMP-2後（下），瘦素受體（綠色）表達量下降20%。圖片來源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

在MMP-2缺失情況下，高脂飲食小鼠不易長胖。圖片來源：Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice

來自加州聖地亞哥大學的Rafi Mazor是Friedmann-Morvinski的同事，也是該文章的作者之一。他發現，在體外培養的下丘腦細胞加入一些炎症成分，會增加細胞中MMP-2的基因表達，暗示這種肥胖背後最初的機制可能和炎症相關。在以往的研究中也表明，高脂肪和卡路里的飲食會引起慢性的下丘腦炎症，現在看來這種炎症反應可能提升了MMP-2的表達。

Martin Myers教授是密歇根大學的一名糖尿病研究專家，儘管他未參與此項研究，但他很支持MMP-2在能量控制方面發揮重要作用的觀點。但他指出，這項研究在活體動物上還未能很清晰地解釋MMP-2是如何影響瘦素信號通路的。「我認為他們研究中發現的MMP-2在下丘腦中具有非常重要的潛在作用。但是他們還未揭開其中的機制，」他表示，「目前最關鍵的是研究沒有在活體里展示瘦素信號的轉變。」

如果順著這個研究繼續往下展開，或許能夠開發出一種針對大腦炎症的治療手段，減少MMP-2的表達，增加腦部對瘦素的敏感度。「這種治療性手段目前還有很長一段路要走，」 Friedmann-Morvinski表示。「研究表明炎症在肥胖過程中是一個重要因素，同時也按時MMP-2可以作為一個全新的靶點來解決肥胖問題。」

當然，這種想法要執行還是有一定困難。第一就是如何規律性地往人下丘腦里注射藥物。Mazor研究團隊希望能開發出一種納米膠囊藥物，可以有效到達腦垂體，並關閉MMP-2的功能。如果這種靶標過於精確難以執行，也許可以先研究在整個腦部適當減少MMP-2的表達後會有什麼影響。

這一系列的研究都契合了當下急切的肥胖問題。同樣在《科學進展》近期發布的一項研究也是涉及到這方面。來自范德堡大學的研究者發現有一種蛋白MC3R發揮著「能量變阻器」的功能，以此保證食物的攝入既不會太多也不會太少，同樣也是潛在的肥胖治療靶點。

瘦素會根據標準控制能量攝入，但是標準的高低受到MC3R這個蛋白調控，就像變阻器一樣。圖片來源：Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor

目前治療肥胖以及肥胖併發症的投入是不可計量的。肥胖人群通常都會伴隨高風險的心臟病，糖尿病，睡眠紊亂，高血壓等各類併發症。根據哈佛大學公共衛生學院最近的一項研究指出，光美國每年在肥胖相關的醫療問題支出上已經高達1900億美元。市場也急需一種真正的飲食調控藥物，可以幫助數百萬想要減肥，卻因為管不住嘴導致無法成功的人。

https://www.scientificamerican.com/article/a-molecular-reason-why-obese-people-have-trouble-losing-weight/

參考鏈接：

A Molecular Reason Why Obese People Have Trouble Losing Weight.

Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice.

http://stm.sciencemag.org/content/10/455/eaah6324

Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor.

http://advances.sciencemag.org/content/4/8/eaat0866