神經科學實驗的全新革命：小小蝙蝠或將為我們解開感知空間的謎題

在以色列的雷霍沃特這片陽光炙烤的土地上，兩位神經科學家凝視著一片黑暗，在他們面前的是他們自己設計的200米長的隧道。這個蛇形結構的織物面板在高溫下閃閃發光，而在隧道內，一個研究對象正在黑暗中摸索著。最後，一隻蝙蝠突然從黑暗中衝出來，在半空中做了個後空翻，倒掛在隧道的入口。

研究負責人納楚姆?烏拉諾夫斯基(Nachum Ulanovsky)深情地看著這隻生物，他的研究生學生正在遞給它一片香蕉，獎勵它為最新的大腦導航研究提供了有價值的數據。

此前絕大多數探測大腦導航的實驗都是在實驗室里進行的，使用的是只能在地面移動的老鼠。烏拉諾夫斯基打破了這個慣例。他在魏茨曼科學研究所(Weizmann Institute of science)一個廢棄的場地上建造了飛行隧道——這是幾個計劃中的第一個場地——因為他想知道哺乳動物的大腦如何在一個更自然的環境中航行，他特別想知道大腦是如何處理三維空間的。

烏拉諾夫斯基於2016年建造的隧道已經證明了它的科學價值。導航感知是生存至關重要的大腦基本功能，而這些蝙蝠幫助烏拉諾夫斯基發現了複雜導航感知的新方面。他發現了一種負責蝙蝠的3D導航的新細胞類型，和其他能夠追蹤其他蝙蝠在環境中的位置的細胞。這個領域是學科熱門領域，2014年諾貝爾生理學或醫學獎得主的就是從事導航研究，而且在每次大型神經科學會議上，這個領域的地位都越來越突出。

於2014年獲得諾貝爾獎，挪威特隆赫姆Kavli系統神經科學研究所(Kavli Institute for Systems Neuroscience)的愛德華?莫澤(Edvard Moser)認為：「納楚姆的大膽令人印象深刻，而且這種大膽得到了回報，他的方法可以解決新的重要問題。」

對於大腦科學家來說，在實驗室里從高度簡化的行為中學到的東西已經到了極限，而烏拉諾夫斯基儼然成為了「自然神經科學」的先驅。多年來，他的競技場和隧道越來越大，越來越複雜，越來越不像人工實驗室環境。接下來他打算建造的是一個巨大的迷宮，它將允許他的團隊提出更高級的問題，比如大腦是如何做出決定的——比如在空中飛行時怎麼決定轉往哪個方向。「如果我們想真正地了解大腦是如何工作的，我們需要研究的是執行更加自然的任務的動物，」德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)的神經科學家多拉·安吉拉基(Dora Angelaki)說。「我們中越來越多的人終於開始意識到這一點。」

為科學從戎

烏拉諾夫斯基2007年在魏茨曼研究所(Weizmann Institute)開設實驗室時，他正在完成自己的環形飛行路線。1973年，他的家人從莫斯科移民到以色列，當時他只有四個月大，定居在雷霍沃特。小時候，烏拉諾夫斯基在魏茨曼的亞熱帶花園玩耍，參加當地兒童和年輕人的科學活動。

一旦年滿18歲，大多數身體健康的以色列人就會服義務兵役。但烏拉諾夫斯基在16歲高中畢業時並不想失去學業動力，所以他在特拉維夫大學(Tel Aviv university)上了一門為期三年的物理課，儘管這意味著他服兵役的時間較晚，因此服役時間更長。

結果證明他的兵役是富有成效的。除了接受一般的軍事訓練外，由於他的物理背景，他還進入了研發部門，在五年的時間裡，他學會了一些技術技能，比如設計高科技儀器和編程，這些技能後來被證實在他為蝙蝠設計競技場和感測器方面是無價的。軍隊會允許他請假一些時間去參加一些課程，以支持他對生物學日益增長的興趣。他離開軍隊時，立志成為一名神經科學家，並在耶路撒冷的希伯來大學攻讀博士學位，研究貓的大腦如何處理聽覺信號。

他發現聽覺神經元都有自己的類型的記憶，所以他馬上把自己沉浸在大量的記憶研究記錄中，在那裡他發現了導航的重疊領域(動物必須記住他們去到過的地方來幫助它們導航，而記憶和導航在相同的大腦區域處理這個也並不是偶然)。這一領域的以往研究主要集中在地面大鼠和老鼠身上，它們在實驗室的小盒子里跑來跑去的導航體驗相對容易測量。但是不同的動物在垂直移動時是如何感知世界的——例如游泳、爬樹或飛翔——這個問題還沒有得到過認真的解決。烏拉諾夫斯基決定更全面地研究大腦複雜的導航機制，他需要一種哺乳動物，而且這種哺乳動物的尋路體驗主要是3D的，這讓他的眼光瞄準了唯一會飛的哺乳動物：蝙蝠。

他加入了馬里蘭大學帕克分校的蝙蝠實驗室，以了解更多關於這種生物的信息。他發現了一些蝙蝠與嚙齒類動物兩者的導航模型有相似的地方，蝙蝠也使用特殊的細胞進行活動。到了2007年，烏拉諾夫斯基擁有了自己的蝙蝠實驗室，並在魏茨曼大學擔任終身教職。

烏拉諾夫斯基是一個冷靜的人，但當他談到蝙蝠時，他的平靜就會消失無蹤。他的聲音會提高几分貝，眼睛也亮了起來。「在西方，人們被夜行生物嚇壞了——在好萊塢電影中，當女主角走進黑暗的建築，蝙蝠會一撲棱地衝出來，你就知道會有不好的事情發生了。」他說，這種恐懼其實是錯誤的。「在中國，蝙蝠被認為是好兆頭。」

空間旅程

20世紀70年代，倫敦大學學院的約翰·奧基夫發現老鼠的大腦有一種清晰的方式來感知老鼠所處的位置，從那時起神經科學家就對大腦如何感知其空間環境感到著迷。奧基夫將電極放置在大腦的海馬體區域，他發現只有當老鼠在其空間的特定位置時，神經元才會被激活，從而形成了一種認知地圖。他稱之為「位置細胞」。

近三十年後，同樣來自Kavli研究所的Edvard Moser和May-Britt Moser在附近的內嗅皮層中發現了另一種尋找路徑的細胞：定位細胞，它不僅在封閉區域的一個地方被激活，而且在排列為六邊形的多個地點上都會被激活。這些細胞構成了一種大腦機制，使動物能夠跟蹤自己在空間中的相對位置，就像一個微型全球定位系統(GPS)一樣。Mosers與奧基夫共同獲得了2014年的諾貝爾獎;他們和其他科學家還在海馬區發現了其他類型的導航細胞，包括那些因可以被頭部方向或邊界(如籠壁)激活的細胞。

幾乎所有這些發現都來自於老鼠：它們一生都在水平面上生活，除了有時用後腿站起來嗅嗅東西，或者不小心從架子上掉下來，才會偶爾經歷一下垂直的運動。1998年，美國國家航空航天局(NASA)的一架太空梭在失重的環境下，用植入電極的老鼠進行了一次充滿想像力的嘗試，試圖繞過這個問題，但是結果卻是模稜兩可。

對於烏拉諾夫斯基來說，蝙蝠的優點遠遠不止其對3D測量的適用性：他想與野生動物合作，以更好地描繪自然行為。他開始覺得，以往被認為對理解神經元的一些基本特性至關重要的高度受控的實驗室實驗需要進行一些現實檢驗。他說：「我們對所有這些細胞如何協同工作來感知野生動物棲息的環境還知之甚少。」因此他推斷，從野外捕捉並在約束較少的實驗環境中飛行的蝙蝠將是理想的實驗對象。此外，烏拉諾夫斯基相信，在實驗室嚙齒類動物以外的動物身上研究這個系統，將有助於識別哪些行為會跨越物種存在。

愛德華·莫澤(Edvard Moser)同意在許多物種中研究同樣的技能非常重要這個觀點。「了解解決同一問題的不同方法將幫助我們從總體上了解各種大腦，包括人類的大腦是如何工作的。」

蝙蝠洞

在烏拉諾夫斯基把他的想法付諸試驗之前，他必須找到合適的蝙蝠，檢查它如何探索自然環境，但最具挑戰性的還是要數設計可以從蝙蝠和它的大腦中收集數據的儀器。

老鼠在小籠子里跑來跑去的大腦數據通常是通過植入電極採集到的，然後用電纜傳輸到電腦上。烏拉諾夫斯基說：「很明顯，這種方法在飛行蝙蝠身上行不通。」他著手設計無線GPS和電生理學設備，這些設備小到足以讓蝙蝠攜帶。他說，這是一個技術挑戰，如果沒有他在儀器和軟體方面的軍隊訓練，他可能不會成功。

他的GPS記錄器是一個5平方厘米的設備，重量為8克。他的神經記錄器只有7克重，有16根細長的電極——每根都比人類的頭髮還要細，它足夠敏感，可以記錄幾個單獨的神經元放電，而且它可以存儲許多小時的數據。

雖然這些記錄器很小，但對許多蝙蝠來說還是太重了，很難在飛行中攜帶，包括20克重的大棕蝠(Eptesicus fuscus)，諷刺的是，這種蝙蝠通常被稱為「棕色大蝙蝠」(big brown bat)，烏拉諾夫斯基在馬里蘭州時研究的就是這個物種。最後，他決定使用埃及果蝠(Rousettus aegyptian acus)進行這個實驗。它的體積是大棕蝠的十倍，體型有一隻實驗室老鼠那麼大在以色列很常見。烏拉諾夫斯基說：「這是我實現微型化的方法中一個技術含量比較低的部分——選擇一隻更大的蝙蝠。」

他說，有些蝙蝠很兇惡，但埃及果蝠「很容易馴養，和它們一起工作很愉快。」每年總有那麼幾次，他會拿起一個巨大的漁網，踏上捕蝙蝠的旅途，從廢棄建築里的殖民地或猶太山丘的洞穴中採集蝙蝠樣本。

烏拉諾夫斯基最早的一個實驗是在2008年開始的，目的是找出他的蝙蝠在野外戴著設備時會飛多遠。他說，人們對蝙蝠的自然行為知之甚少，因此他需要先收集一些基本信息。他給35隻蝙蝠配備了GPS記錄器，發現它們每天晚上要飛行15公里甚至更多才能找到晚餐，靠的是牢牢記住一棵碩果累累的果樹的確切位置。

他還在實驗室里建造了飛行室。最大的大約有6×5×3平方米，大概是一間壁球室的一半大小，布滿了攝像頭、著陸球以供蝙蝠懸掛和餵養站，在餵養站有水果以引誘蝙蝠。房間內覆蓋著金屬和一層黑色的聲學泡沫，以屏蔽外部噪音和電信號，所以房間是非常安靜的。燈光可以從昏暗調到很暗。

在隔壁的控制室里，蝙蝠以微小的光點的形式出現在屏幕上。每隻蝙蝠都攜帶一個紅色發光二極體(LED)，當它們在房間里飛來飛去時，攝像機就會追蹤到它們。他們的大腦活動由神經記錄器監控，神經記錄器的電極通過外科手術植入蝙蝠的海馬體，外部硬體則通過微型螺絲固定在頭骨上。攝像機和記錄器使烏拉諾夫斯基能夠將神經元的放電與蝙蝠在空間中的準確位置聯繫起來。

在這個裝置中，烏拉諾夫斯基已經能夠揭示一個典型的蝙蝠導航神經元的3D區域。例如，「位置細胞」區域，這個區域在大鼠身上被測量為特定大小的扁平圓圈，而在飛行蝙蝠身上則被證明幾乎是球形的，沒有顯示出一些老鼠實驗所預測的垂直伸長。他發現了頭部轉向細胞是怎樣作為導航細胞運作的，他還發現了尋找已久的向量細胞，這種細胞追蹤特定目標的角度和距離。一系列的實驗幫助平息了老鼠研究中一個曾經流行的理論，這個理論認為某種類型的大腦振蕩會產生網格狀的神經地圖;但是研究結果表明，蝙蝠體內不存在這種振蕩現象，因此這種網格神經地圖的構建也並沒有必要。

烏拉諾夫斯基還探索了蝙蝠的社會影響。當他把同伴蝙蝠放進飛行室內時，他發現被監控的蝙蝠有「社交細胞」，可以追蹤同伴的位置。他曾設想這種細胞一定存在於大腦中的某個地方，因為顯然蝙蝠需要知道它們的同伴在哪裡，以及它們的捕食者在哪裡，但他沒想過這種「社交細胞」就一定在海馬體中存在。目前他正在監測兩到三隻蝙蝠的大腦如何記錄住在大飛行室內10隻同伴蝙蝠的社交活動，實驗社交活動長達幾個月。

但烏拉諾夫斯基最迫切的問題是，這組導航單元如何在更自然的行為過程中，在飛行室之外執行任務。監控蝙蝠在野外的位置是不可能的——因為蝙蝠的活動範圍太大，GPS無法提供足夠高的精準度，所以烏拉諾夫斯基認為人工隧道是最好的選擇。

當蝙蝠穿越200米長的隧道時，他可以通過蝙蝠身上的一個微型信號裝置和音程內的一套15個天線來監測它們的準確位置。每個天線通過Wi-Fi將其從信號標籤的計算距離發送到隧道入口的工作站，工作站再重新創建蝙蝠的3D運動。整個建造費用約為90萬以色列謝克爾(25萬美元)。

從蝙蝠的角度來看，在隧道里拍動一下翅膀要比夜間飛行上15公里到遠處的果樹容易得多。但是烏拉諾夫斯基的團隊試圖重現大腦作為導航輔助工具的一些特徵。研究生Tamir Eliav收集了各種各樣的物體，並將它們分散在隧道中，方便蝙蝠利用它們在大腦地圖中作為固定的點。在昏暗的LED燈的微光下沿著隧道走，經過一個舊的衣櫃和一個生鏽的自行車架，感覺就像在一個藝術裝置中。

自2016年3月首測以來，烏拉諾夫斯基和他的學生從不同蝙蝠的200多個神經元中收集了數據。這些早期數據暗示了很有意思的見解。例如，烏拉諾夫斯基發現單個細胞會在一個小區域的一個位置被激活，但在一個大區域的一個完全不同的位置也會被激活，這表明位置細胞可能代表多個空間尺度，而不僅僅是一個特定尺度。此前的研究人員未能在小範圍的實驗中發現這種模式。烏拉諾夫斯基需要更多的數據來證實這一點，但這將符合一些理論家的預測。烏拉諾夫斯基說：「如果定位細胞都有細小的、實驗室大小的定位場，那麼海馬體區域就沒有足夠的神經元來單獨覆蓋蝙蝠行進的長距離，所以一些定位細胞對多種尺度有所響應是有道理的。」

井蛙之見

這激勵烏拉諾夫斯基去設計一個更大，更好的隧道。今年早些時候，一名私人贊助商提供了建造一條長達900萬謝克爾的隧道所需的一半資金。這條隧道的有更為密集的有線天線。這將允許科學家們測量更大的位置欄位，更精確的3D定位。這條隧道將有一個15米長的側枝，讓科學家們研究相同的神經元如何對短距離和長距離飛行做出反應，以及大腦如何將這兩種範圍無縫聯合在一起。裝置配備的空調將允許實驗也可以在炎炎夏日進行。

研究老鼠和猴子大腦空間導航和決策的Angelaki說，隧道和它曾經野生的蝙蝠代表了現實世界和實驗室之間的一個實用的中轉站。

她說：「像我這樣的行為神經科學家越來越意識到，遠離過度訓練的實驗室動物大腦是多麼重要。」在典型的實驗室實驗中，動物都是在一個非常具體的，通常是不自然的任務中受到訓練。她說：「這可能與這種動物如何進化出大腦連通性以優化野外覓食一點關係都沒有。」

和世界上其他地方的科學家一樣一樣，Angelaki的實驗室也開始使用神經記錄器來監測更野生的嚙齒類動物的行為，比如在它們的籠子里尋找分散的食物。她預測，更多的研究人員將開始著眼於自然界的實驗。她說：「在未來5年左右的時間裡，實驗結果將開始逐漸顯現，神經科學實驗將發生巨大的變化。」

然而，正如莫澤所言，烏拉諾夫斯基的蝙蝠在實驗中做的事情還沒有像在野外找到果樹那樣聰明。他說：「在隧道里飛上飛下並不需要花太多心思。」因此烏拉諾夫斯基正在醞釀一個更大的讀心實驗。他正在為一個40米寬、60米長、差不多足球場一半大小的迷宮尋求資助，以測試蝙蝠的大腦如何應對更複雜的環境，然後計劃和決定如何導航。

迷宮將由相互連接的隧道組成，在隧道里蝙蝠並不總能看到自己的目標(通常是食物，比如一塊香蕉)。它將不得不依靠自己認知地圖中的記憶。烏拉諾夫斯基預想了一系列越來越複雜的實驗，比如設定多個目標，或者突然阻斷蝙蝠記憶的路徑。他對蝙蝠如何在幾個目標之間進行選擇、如何重新計算路徑、以及當蝙蝠迷路時細胞如何反應等問題非常好奇。他思考：「大腦中的向量開始瘋狂旋轉了嗎?這些問題都非常有趣，而且我們都沒有答案。」

至於蝙蝠則是盡職盡責的實驗對象。在隧道里，如果運氣好的話，蝙蝠可以在休息之前飛上幾千米。「它們是被誤解的生物，它們是會促進科學發展的，」烏拉諾夫斯基說，他站在隧道的盡頭，含情脈脈地凝視著一隻剛落地的蝙蝠。

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