華法林相關消化道出血的臨床特點及預防治療策略

華法林作為抗凝治療最常用的藥物，在臨床上應用已有40多年歷史，其屬維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists, VKAs），系通過抑制維生素K及其2,3-環氧化物的相互轉化而發揮抗凝作用。用華法林抗凝治療導致的出血事件年發生率為1.1%~1.5%，其中消化道出血（gastrointestinal bleeding，GIB）佔30%~60%。近1/3出血事件是在抗凝治療的第1個月內發生，61.1%的出血事件是在抗凝治療後第1年內發生。近年來歐美消化內鏡學會提出了華法林抗凝治療的患者行內鏡檢查、治療的圍術期使用指南，對於這類患者的治療需要多學科協作。一項關於治療VKAs相關凝血障礙所致GIB的問卷調查發現，內科醫師在臨床實踐中並未很好地遵循相關指南的意見，導致治療方案差異較大，建議內科醫師加強學習這方面相關知識並接受培訓。現根據華法林相關GIB的臨床特點及近年來預防治療策略的研究進展，對華法林相關GIB的危險因素、患者的臨床治療轉歸、內鏡下特徵及預防、後續治療策略進行論述。

華法林相關出血危險因素

及臨床特點、內鏡下特徵

不同治療人群服用華法林導致的相關出血發生率不同，除了抗凝強度外，還與初始用藥或長期抗凝以及是否監測凝血功能有關。此外，既往出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合併用藥情況（尤其是抗血小板藥物）等均是出血危險因素。臨床有多種方法評估出血風險，譬如HAS-BLED評分系統用於心房顫動患者，評分在0~2分者屬於低出血風險，≥3分時提示高出血風險。Nekkanti等隨訪了一家心臟中心235例服用華法林的患者，61例出現了華法林相關的出血，其中最常見的出血部位是胃腸道（37.69%）。經卡方檢驗分析，女性患者、住院時間較長、合併服用阿司匹林或氯吡格雷等藥物及存在吸煙、長期酒精攝入和高血壓等情況是華法林相關出血的預測因素。華法林抗凝過度，即國際標準化比值（international normalized ratio，INR）>3.5與較差的臨床預後有關。一項關於267例華法林抗凝過度的患者資料顯示，9.4%（25例）患者在住院期間因顱內出血、上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）及咯血而死亡。患者在院內死亡或出現主要併發症（包括顱內出血、輸注懸浮紅細胞≥4個單位、需要外科干預止血）與患者本身疾病之間無明顯關聯。多元分析提示O型血、顱內出血、輸注懸浮紅細胞≥4個單位以及輸注新鮮冰凍血漿（fresh frozen plasma, FFP）是患者院內死亡的獨立危險因素；低血紅蛋白濃度、肺動脈高壓是主要併發症發生的獨立危險因素。

Peloquin等發現，對於伴有黑便及貧血癥狀的GIB且INR>3.5（3.5~17.1，平均5.5）患者，首次行胃鏡、結腸鏡檢查時18%(19例)可檢出活動性出血，25%（26例）患者需要內鏡下治療；入院時INR達7.5的患者中，內鏡下檢出明確出血病灶的概率降至20%；多元logistic回歸分析提示，合併使用抗血小板藥物（OR=2.59，95%CI：1.13~5.94）、入院12 h內行胃鏡檢查（OR=3.71, 95%CI1.05~13.08）以及INR水平（OR=0.79，95%CI：0.64~0.98）是能夠發現出血病灶的獨立預測因素。該研究也發現內鏡檢出時是否發現明確出血病灶與患者將來因GIB再次住院之間並無相關性，並且INR升高與內鏡下是否能夠明確出血病灶或是否需要內鏡下治療並不一致；合併應用抗血小板藥物的患者入院12 h在內鏡下發現明確出血病灶的比例升高。Rubin等比較了INR>4.0（55例）與INR在2.0~3.9（43例）的華法林相關UGIB患者的內鏡下特徵、臨床資料及結局，發現這兩組患者在住院時間、輸血量、需要外科干預次數以及住院期間死亡率上無明顯差異（P>0.05）。Irwin等將服用華法林致INR>3.0的患者與入院時未使用華法林的非靜脈曲張UGIB患者進行比較，發現這兩類患者需要輸血的比例無區別，而前者需要外科手術干預的比例較低(2%比5%)，入院30 d內病死率較低（6.25% vs. 15.5%，OR=0.36，P=0.028）。另一組研究比較了華法林相關UGIB患者（抗凝組，111例）與未服用抗凝藥物的UGIB患者（未抗凝組，604例）的資料，發現消化性潰瘍是兩組患者最常見的出血病因，但其在抗凝組中的比例稍低（45.0% vs. 59.4%，PPP=0.451）；兩組病死率的差異亦無統計學意義（3.6% vs. 3.3%，P=0.876）。

上述研究提示，服用華法林的患者若存在GIB病史、合併基礎疾病、同時使用抗血小板藥物時，華法林相關出血風險會增加。在華法林所致UGIB病例中，內鏡下發現消化性潰瘍的比例相對非華法林所致UGIB的比例低，而同時服用華法林和NSAIDs患者的消化性潰瘍比例明顯升高，隨著INR值的升高，患者出現凝血功能障礙，消化道黏膜易出現自發性出血、滲血，考慮與這類患者內鏡下找不到明確出血病灶有關。總體來看，華法林所致GIB患者外科手術比例、病死率並不高於非華法林所致GIB。

華法林相關GIB的預防和治療策略

降低華法林相關GIB的發生風險可採取如下預防措施：在抗凝治療前可考慮對有GIB風險的患者進行胃鏡、結腸鏡檢查具體評估出血風險；抗凝治療前根除幽門螺桿菌，但尚缺乏有力的證據支持；按時服藥且藥物劑量要適當；及早發現可控或不可控的出血危險因素有助於減少嚴重、甚至致命的GIB事件。質子泵抑製劑（proton pump inhibitors，PPIs）能夠抑制胃酸分泌，促進損傷的胃黏膜癒合，並防止損傷複發，從作用機制上認為這類藥物能夠預防華法林相關的UGIB，但目前指南共識中尚未推薦華法林和PPIs合用。近期研究發現，服用華法林時未合用PPIs的患者中，每年因UGIB而住院的比例為119/10 000，而合用PPIs的患者住院風險下降了24%（校正HR=0.76，95%CI：0.63~0.91），但兩者在降低消化道其他部位出血或非GIB住院風險上無區別（HR=1.07, 95%CI：0.94~1.22；HR=0.98，95%CI：0.84~1.15）；在服用華法林同時使用抗血小板藥物或NSAIDs的患者中，未合用PPIs者每年因UGIB住院的比例為283/10 000，合用PPIs治療後因UGIB而住院的風險下降了45%（HR=0.55，95%CI：0.39~0.77）。與服用華法林而未使用抗血小板藥物或NSAIDs患者相比，合用PPIs治療對於服用華法林+抗血小板藥物或NSAIDs的患者的保護作用更加明顯，這提示合用PPI治療使服用華法林同時使用抗血小板藥物或NSAIDs的這部分患者獲益更加明顯。

華法林相關GIB的治療除遵循GIB治療原則外，首先需停用華法林，再根據病情嚴重程度應用維生素K、活性炭、透析、重組因子Ⅶa、凝血酶原複合物（prothrombin complex concentrate, PCC）、FFP等治療；對於嚴重出血的患者，需應用含有4種凝血因子的PCC或者FFP及維生素K治療，並及時行內鏡下治療，並且最好在INR

華法林相關GIB出血停止後

繼續服用華法林時機

長期服用華法林抗凝的患者GIB發生率為5%~15%。對於這些有華法林治療指征的GIB患者，出血停止後是否繼續服用華法林及服用的時機需要權衡。一項研究納入442例華法林相關GIB患者，根據GIB停止後是否恢復華法林治療分為繼續服用組（260例）和未繼續服用組（182例），通過90 d的隨訪發現GIB停止後繼續服用華法林可降低血栓形成風險（HR=0.05，95%CI：0.01~0.58）和死亡風險（HR=0.31，95%CI：0.15~0.62），且不增加GIB的複發風險（HR=1.32，95%CI：0.50~3.57）。因此認為這類患者恢復抗凝治療後的獲益超過了出血風險。Qureshi等的研究亦提示早期恢復華法林治療可降低血栓栓塞發生率（HR=0.71，95%CI：0.54~0.93，P=0.01）及病死率（HR=0.67，95%CI：0.56~0.81，PHR=1.18，95%CI：0.94~1.10，P=0.47）；而對華法林中斷7 d後繼續服用與中斷30 d後繼續服用進行分層分析，結果顯示前者不增加GIB風險（HR=1.18，95%CI：0.94~1.10，P=0.47），但能降低病死率（HR=0.67，95%CI：0.56~0.81，PHR=0.71，95%CI：0.54~0.93，P=0.01）。Sengupta等的研究納入了197例全身抗凝治療相關的GIB患者（服用華法林者為145例，佔74%），這些患者在出院時分為恢復抗凝治療組（121例）和停止抗凝治療組（76例），多元回歸分析提示繼續抗凝治療能夠降低90 d內血栓形成風險（HR=0.121，95%CI：0.006~0.812，P=0.03），並不增加90 d內再發GIB（HR=2.17，95%CI：0.861~6.67，P=0.10）和90 d內死亡風險（HR=0.632，95%CI：0.216~1.890，P=0.40）。Patel等觀察了607例華法林相關下消化道出血住院患者，其中403例（66.4%）患者出院後繼續服用華法林，該組患者的病死率並沒有明顯增加（HR=1.48，95%CI：0.84~2.78，P=0.18），分析顯示這類患者出院後90 d、6個月內死亡與繼續服用華法林無關，而與年齡及合併症有關。

Lee等將58例因心臟瓣膜病而服用華法林導致UGIB的患者，與58例因缺血性心臟病服用阿司匹林治療導致UGIB的患者進行配對研究，將兩組中GIB停止後均未繼續服用華法林、阿司匹林的患者進行比較。結果顯示，與阿司匹林組相比，華法林組的再出血發生率（7.0% vs. 0，P=0.03）、血栓栓塞發生率更高（16.7% vs. 2.4%，PHR=0.19，95%CI：0.07~0.55；HR=0.61，95%CI：0.39~0.94），但再次發生GIB的風險增加（HR=2.5，95%CI：1.4~4.5）。綜合統計分析模型顯示，若在GIB停止1.0（0.2，3.4）周[M（P25，P75）]後使用VKAs，綜合風險會下降，且該風險在GIB停止6周時降至最低。因而認為在VKAs相關消化道出血後再次使用VKAs的最佳時間是出血停止後3~6周，但需結合患者的病情及其意願綜合考慮。從上述研究來看，若患者有繼續服用華法林的指征，在出血停止後應早期恢復華法林抗凝治療，以減少血栓栓塞事件的發生及死亡風險，但恢復時機尚有待於更多的臨床研究明確。

小結

華法林相關UGIB最常見的病因是消化性潰瘍及食管、胃、十二指腸糜爛，而華法林相關下消化道出血最常見的病因是憩室伴出血。華法林相關UGIB的內鏡下特徵與非抗凝藥物所致的非靜脈曲張UGIB有所不同，這類患者合併應用NSAIDs類藥物時發生消化性潰瘍的比例更高。INR≥4.0的患者與INR2.0~3.9的患者的再出血風險無明顯差別，且入院時INR水平並不能預測再出血風險。內鏡下可進行注射、熱探頭及止血夾等止血操作。建議將INR糾正至1.5~2.5後進行內鏡診療，這樣可以提高止血的成功率，但即使INR輕中度增加，內鏡下止血治療也是有效的。對於較嚴重的出血患者，鑒於維生素K的代謝特點，補充維生素K 6~24 h後才能糾正INR水平，PCC治療能夠快速糾正INR異常，減少內鏡下出血徵象。GIB停止後要根據患者的病情及意願，兼顧風險與獲益，可考慮早期抗凝治療，減少血栓栓塞事件的發生，為患者制定個體化的治療方案。

本文來源：中華內科雜誌, 2018,57(6) : 469-472.

作者：周春華等 來源：中華醫學網

關注消化界，每天更精彩！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！