孕早期使用喹硫平，是否升高嬰兒重大畸形風險？

醫脈通導讀

本項基於美國NPRAA數據的研究顯示，相比於未使用第二代抗精神病葯的患者對照，孕早期（妊娠頭三個月）暴露於喹硫平?似乎並不升高嬰兒重大畸形的風險（1.29% vs. 1.43%, p=0.91）。

基於現有小樣本數據，喹硫平似乎並非重大的致畸原（not a major teratogen），但更精確的結果仍有待後續研究加以探索。

妊娠期內是否使用精神藥物始終是一大難題：如果不用藥，精神障礙在妊娠期及產後複發的風險很高，對母親及胎兒/嬰兒均可造成嚴重的不良後果；如果用藥，部分藥物不僅升高一系列產科及新生兒併發症的風險，還可能升高嬰兒先天畸形的風險。

面對這一情況，臨床指南通常建議「權衡利弊」；而大部分准母親及其家人最關心的問題則是：藥物在發揮治療效應的同時，會不會影響到孩子，尤其是導致先天畸形。

另一方面，喹硫平是一種臨床常用的非典型抗精神病葯，在雙相障礙、精神分裂症、抑鬱症等疾病的治療中具有重要地位。哈佛圍產期及兒科藥物流行病學項目數據顯示，喹硫平和阿立哌唑是妊娠期內最常用的第二代抗精神病葯，主要用於雙相障礙的治療。因此，探討喹硫平的妊娠安全性具有重要的臨床實踐及患者宣教意義。

研究簡介

為探討相比於妊娠期內未使用喹硫平及其他任何非典型抗精神病葯者，孕早期（妊娠頭三個月）暴露於喹硫平是否升高嬰兒重大畸形的風險，美國麻省總醫院Lee S. Cohen博士等開展了一項研究，並於8月16日在線發表於《美國精神病學雜誌》（影響因子 13.391）。

2008年，Lee S. Cohen博士等成立了全國妊娠期使用非典型抗精神病葯登記處（NPRAA），旨在填補有關抗精神病葯致畸風險的認識空白，為臨床決策提供參考。既往分析顯示，作為整體，妊娠期使用非典型抗精神病葯的胎兒致畸風險在數值上略高於未用藥（1.3% vs. 0.9%），但未達到統計學意義，提示此類藥物的致畸風險輕微。然而，具體藥物的致畸風險仍有待進一步探討。

在這一背景下，2008年11月14日至2017年3月14日間，研究者前瞻性地納入了888名女性，357名女性在妊娠頭三個月使用了第二代抗精神病葯且擁有可評估的數據，其中152人使用了喹硫平，共產下155名新生兒（含三對孿生子）。這152名患者的平均年齡為32.3歲（SD 4.89），使用喹硫賓士療雙相障礙、精神分裂症、抑鬱及焦慮障礙者分別為103人、2人、21人及6人，其中126人（83%）妊娠全程使用了喹硫平，11人僅在妊娠頭三個月使用了喹硫平。

研究同時納入了未使用非典型抗精神病葯的205名患者對照及其生育的210名新生兒，並將其與用藥組進行了比較。

研究結果

孕早期暴露於喹硫平的155名新生兒中，重大畸形的患病率為1.29%（95% CI=0.16, 4.58）。該組報告了兩例重大畸形，包括一例大動脈轉位及一例肺動脈瓣狹窄。

對照組的210名新生兒中，重大畸形的患病率為1.43%（95% CI=0.30, 4.12）。該組報告了三例重大畸形，包括一例中段尿道下裂（需手術修復）、一例孤立性唇齶裂及一例肺動脈瓣增厚伴輕度狹窄。

相比於未暴露組，暴露組新生兒發生重大畸形的未調整比值比為0.90（95%CI=0.15, 5.46; p=0.91）

圖1 暴露於各種因素時發生重大畸形的比值比（Cohen LS, et al. 2018）

母親的體重指數（BMI）、接受過高等教育、產前使用維生素、婚姻狀態、孕早期吸煙狀況、使用抗癲癇葯及抑鬱診斷滿足混雜因素的標準。調整其他混雜因素（上述因素互為混雜因素）後，暴露於各種因素後發生重大畸形的OR值如圖1。

討論

本項研究系統評估了孕早期暴露於喹硫平的重大畸形風險。分析顯示，喹硫平並非重大的致畸原。需要指出的是，基於現有樣本量及實際發生的重大畸形例數，目前只能認為，喹硫平不會使精神障礙患者子女發生重大畸形的風險升高至基線水平的5倍，即置信區間上限。這一信息已大體能夠讓人放心；事實上，某些藥物如丙戊酸鹽並不能做到這一點。

表1 產前暴露於喹硫平發生重大畸形的匯總風險比（RR）

b 相比於健康對照；c 相比於調整潛在精神障礙後的對照；d 結果無統計學意義（Cohen LS, et al. 2018）

此外如表1所示，將其他相關研究與本項研究進行匯總分析後發現，喹硫平似乎不升高重大畸形風險。

總體而言，本項研究提供了初步但重要的數據。可能對臨床實踐產生影響。未來有必要針對其他常用藥物的妊娠期安全性進行評估，以指導醫師選葯及讓患者及其家屬放心。

文獻索引：Cohen LS, Góez-Mogollón L, Sosinsky AZ, et al. Risk of Major Malformations in Infants Following First-Trimester Exposure to Quetiapine. Am J Psychiatry. 2018 Aug 16:appiajp201818010098. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18010098. [Epub ahead of print]

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