中科院國家納米科學中心發現改善胰腺癌治療功效新途徑

胰腺導管腺癌（PDAC）

是最常見的胰腺癌，是惡性程度最高的腫瘤之一。治療困難的一個主要原因是由於幾乎難以穿透的促纖維增生基質，化學治療藥物進入腫瘤組織受損，這種基質不僅表現出支持腫瘤細胞生長，侵襲和轉移，而且也與化療耐藥性和患者存活率降低相關。2018年8月23日，中科院國家納米科學中心聶廣軍、趙宇亮和李一葉課題組在Nature Communications上聯合發表了題為「Reversal of pancreatic desmoplasia by re-educating stellatecells with a tumour microenvironment-activated nanosystem」的文章。該研究通過納米系統同時誘導胰腺星狀細胞（PSC）靜止並抑制細胞外基質（ECM）增生，從而促進藥物遞送至胰腺腫瘤並顯著增強化學治療劑的抗腫瘤功效。

胰腺導管腺癌（PDAC）是最常見的胰腺癌，是惡性程度最高的腫瘤之一；即使用標準的一線化療藥物吉西他濱治療，晚期PDAC患者的5年總生存率仍低於5％。 治療困難的一個主要原因是由於幾乎難以穿透的促纖維增生基質，化學治療藥物進入腫瘤組織受損，這種基質不僅表現出支持腫瘤細胞生長、侵襲和轉移，而且也與化療耐藥性和患者存活率降低相關。

胰腺星狀細胞（PSC）是PDAC基質區室的關鍵介質。 激活後，PSC從靜止狀態變為活化的肌成纖維細胞表型，伴隨著含維生素A的脂滴的損失和細胞外基質（ECM）成分的過量產生，包括膠原蛋白、纖連蛋白、蛋白多糖和糖蛋白。圍繞胰腺癌細胞的厚ECM被認為不僅壓縮血管以減少血液灌流，而且還限制藥物進入腫瘤細胞。 消除PDAC病理障礙的策略，結合標準化療，已在臨床試驗中顯示出一些有希望的結果。然而，在某些情況下，PDAC在基質消耗後變為生物學上更具攻擊性的腫瘤，表明纖維化間質穩態的恢復可能是一種更有吸引力的治療方法。

修復方案

全反式維甲酸（ATRA）是維生素A的活性代謝產物，通過調節與同源核受體結合後靶基因的轉錄來提高PSC的靜止性。先前的研究表明，ATRA具有恢復基質的巨大潛力。通過在活化的PSCs中誘導靜止而產生穩定作用。熱休克蛋白47（HSP47）是膠原特異性分子伴侶，對於膠原蛋白正常摺疊和分泌到細胞外空間是必不可少的。分子伴侶還可以作為ECM網路調節的節點樞紐。 HSP47已被廣泛研究用於治療肝臟、胰腺、腹膜和皮膚纖維化。事實上，一項旨在通過HSP47沉默來改善肝纖維化的臨床試驗已經完成。由於其在胰腺癌組織中的PSC中的表達增加，以及其對PDAC纖維化的貢獻，該伴侶蛋白是減少膠原蛋白積聚和拯救促纖維母細胞瘤的有吸引力的治療靶標。無論是裝載ATRA還是裝載HSP47 siRNA的納米系統都未被研究來解決腫瘤相關的結締組織形成。研究者假設將這兩種活性成分結合到一個納米系統中可以實現更有效的基質調節。

研究者設計了一種基於金納米粒子（AuNP）的pH響應納米系統，通過ATRA和HSP47siRNA（siHSP47）的功能整合促進PSC的組合。 AuNPs是一種用於遞送抗癌藥物和治療性寡核苷酸的多功能平台，具有良好的生物相容性，可調節的尺寸，可擴展的方式，易於功能化和獨特的光學特性。而不是使用常規層 - 用於siRNA遞送的用於組裝的AuNP，研究者採用簡便的策略來構建PEG化的聚乙烯亞胺（PEI）包被的AuNP。由於最外層的PEG層，納米系統在生理條件下表現出高的膠體穩定性，並且由於PEG的快速分離，在酸性腫瘤細胞外pH（pH 1~6.5）下增強的細胞攝取。整合的PEI可以有效地與陰離子ATRA形成離子複合物，並與陰離子siRNA形成複合物，通過「質子海綿」效應促進納米系統的內體逃逸。除了誘導PSC靜止外，ATRA還可以促進納米系統的吸附內吞作用，因為ATRA的疏水鏈和親脂細胞膜之間的疏水相互作用增強。因此，pH和ATRA雙重增強細胞攝取和基因PEG脫離後預計會發生沉默。

納米系統同時誘導PSC靜止並抑制ECM增生，從而促進藥物遞送至胰腺腫瘤並顯著增強化學治療劑的抗腫瘤功效。通過靶向活化的PSC來恢復同源性基質功能的組合策略代表了在廣泛的富含基質的腫瘤中改善化學療法和其他治療方式的功效的有希望的方法。

作者：糖皮質激素 來源：iNature

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