誰是基因檢測中的「卡博替尼」？
江湖號稱「混世魔王」的抗癌神葯——卡博替尼（XL184），是由美國Exelixis公司研發的一種小分子多靶點抑製劑，它的靶點眾多，包括MET, VEGFR-1, -2 and -3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3和TIE-2，抑制腫瘤的增殖轉移和血管生成。
「混世魔王」卡博替尼
XL184，簡稱184
基於大型三期臨床試驗CELESTIAL，FDA批准卡博替尼用於晚期肝癌二線治療。此外，大魔王橫掃多個實體瘤戰場，已被證實對前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌等腫瘤均具有一定的殺傷作用。
01
臨床數據顯示療效喜人
CELESTIAL為全球多中心的隨機雙盲III期臨床試驗。
2013年9月
開始招募索拉非尼或兩種標準系統治療失敗的晚期肝癌患者
2017年6月1日
707例患者數據進行第二次中位分析，這些患者按照2:1隨機被分到卡博替尼治療組（470人）和安慰劑治療組（237人）
2017年9月
共招募了773位患者
所有的患者均使用過索拉非尼，其中27%接受過兩種系統治療方案。兩組患者均同時給予最佳支持治療，每8周進行一次腫瘤評估（RECIST 1.1），直至臨床獲益消失或出現不可耐受的毒性而停止治療。
總體患者數據分析，卡博替尼治療組中位OS為10.2個月，比安慰劑組延長了2.2個月（P=0.005），具有顯著的統計學差異；卡博替尼中位PFS為5.2個月，較安慰劑組延長3.3個月（P
按照RECIST 1.1評估，卡博替尼組ORR（客觀反應率）達到4%，而安慰劑組低於1%。卡博替尼DCR（疾病控制率）為64%高於安慰劑組的33%。
亞組分析發現，只經過索拉非尼治療的患者服用卡博替尼後獲益更明顯，卡博替尼組中位OS高達11.3個月，而安慰劑組只有7.2個月；中位PFS是5.5個月VS 1.9個月，幾乎翻了3倍！
雖然卡博替尼組的不良反應事件發生率高於安慰劑組，但是總體不良反應事件安全可控。該項數據已經發表在國際權威期刊《The New England Journal of Medicine》[1]。
從臨床數據來看卡博替尼二線治療肝癌的效果是優於瑞戈非尼的，成為二線中的佼佼者。
02
MET擴增或激活的HCC患者是否是MET
抑製劑的「幸運兒」？
臨床前研究發現，c-MET激活導致肝癌細胞系對索拉非尼耐葯[2]。此外，臨床研究發現肝癌患者服用索拉非尼後導致MET高表達或激活[2,3]，說明MET表達可能與索拉非尼耐藥性有關。
晚期肝癌患者c-MET基因突變的發生率約為5%，基因擴增發生率約5%-10%。
HGF/c-MET介導的信號通路在肝癌的侵襲轉移中具有重要作用，c-MET激活提高肝癌細胞侵襲能力，減少細胞的凋亡，促進腫瘤發生髮展。
案例報道[4]
一名HCC患者肝移植術後一年發生腹膜轉移，醫生建議患者盲吃索拉非尼，由於副作用太大而停葯。醫生與患者商議之後決定進行組織、血液配對基因檢測，根據腫瘤基因突變匹配靶向葯。
組織基因檢測只檢出TP53 R273C失活突變，血漿ctDNA檢測檢出ctDNA中含有METY501C錯義突變，預測為激活突變，此外還有TP53 R273C失活突變，PTEN L139X無義突變，提示血液檢測能夠克服組織異質性，反應腫瘤全貌。MET突變頻率最高提示該MET可能是腫瘤的驅動突變基因，MET是卡博替尼的靶點，提示卡博替尼可能抑制腫瘤生長。
PTEN無義突變可能導致蛋白功能缺失，激活下游mTOR通路，提示患者可能從mTOR抑製劑依維莫司或西羅莫司中獲益。
肝腎移植患者服用西羅莫司來抵抗器官排異，而依維莫司是西羅莫司的衍生物，提示西羅莫司在抗排斥的過程中可能也會抑制腫瘤生長。醫生決定患者繼續服用西羅莫司，同時服用卡博替尼。
服用卡博替尼一個月後發現AFP值下降了63%（8320ng/ml-3045ng/ml），6周後，影像學發現腫瘤局部壞死，患者病情得到控制。服用卡博替尼8周後，患者抽血做ctDNA動態監測，結果未檢測到MET Y501C錯義突變。該患者通過基因檢測發現MET激活突變，根據檢測報告提示服用卡博替尼，疾病得到控制。
03
基因檢測助力肝癌精準醫療
卡博替尼作用於MET、VEGFR和AXL等多個靶點，靶向多種致癌和血管生成通路。
文獻報道MET、AXL高表達肝癌患者預後不良[5,6]，那麼MET基因過表達或激活突變的晚期肝癌患者二線服用卡博替尼是否獲益更明顯？目前答案是未知的，需要藉助腫瘤基因檢測技術結合臨床數據去證實。
肝癌具有高度異質性，是由多基因相互作用引起的，通過基因檢測明確肝癌的驅動基因，探索基因之間的相互作用，有助於靶向藥物的篩選和開發。泛生子肝癌190基因檢測產品（組織版/血液版）是針對肝膽腫瘤特異基因背景專門設計的，涵蓋包括卡博替尼在內的48種FDA已經批准上市的靶向藥物，為患者匹配21種化療藥物方案，為靶向藥物治療的肝癌患者提供實時動態監測，評估患者樣本腫瘤突變負荷（TMB），檢測MMR、免疫療效相關基因突變，指導免疫治療。
該產品使基於基因指導下的肝癌精準治療擁有新的突破，可謂肝癌基因檢測產品中的「混世魔王」。
參考文獻
[1] G.K. Abou-Alfa，Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma，July 5, 2018，The new england journal of medicine
[2] Firtina Karagonlar Z, Koc D, Iscan E, Erdal E, Atabey N. Elevated hepatocyte growth factor expression as an autocrine c-Met activation mechanism in acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells. Cancer Sci 2016; 107: 407- 16.
[3] Xiang Q, Chen W, Ren M, et al. Cabozantinib suppresses tumor growth and metastasis in hepatocellular carcinoma by a dual blockade of VEGFR2 and MET. Clin Cancer Res 2014; 20: 2959-70.
[4] SADAKATSU IKEDA, IGOR F. TSIGELNY, AGE. SKJEVIK, Next-Generation Sequencing of Circulating Tumor DNA Reveals Frequent Alterations in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Oncologist 2018 May ;23(5)
[5] Ueki T, Fujimoto J, Suzuki T, Yamamoto H, Okamoto E. Expression of hepatocyte growth factor and its receptor, the c-met proto-oncogene, in hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997; 25: 619-23.
[6] 20. Liu J, Wang K, Yan Z, et al. Axl expression stratifies patients with poor prognosis after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. PLoS One 2016; 11(5): e0154767.
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