柳葉刀、NEJM：神葯折戟！兩項大規模臨床試驗證實，阿司匹林對糖尿病患者和心血管病中低危人群的心血管疾病預防無效｜臨床大發現

跨過疾病的山和大海，也見過患者的人山人海之後，奇點糕對「神葯」這倆字，就有了莫名的抵觸感。神葯之名，豈是能隨便用的？先經受時間和實踐的檢驗再說。至於某些滴眼液和藥酒……直接拉出去槍斃五分鐘算了。

有人可能會問，那什麼葯才是奇點糕心中的神葯呢？說實話，也就兩種：第一種，自然是降糖葯大軍中風華絕代，而且不斷被挖掘出新奇功效的二甲雙胍[1]；而另外一種，則是歷經了120年風霜的「常青樹」阿司匹林。

關於阿司匹林和柳樹皮的故事，文章某處有答案哦~

「一天一蘋果，醫生遠離我」，而對於已經遭遇過心梗、中風這些致命殺手的心血管疾病患者，一天吃一片阿司匹林，也是降低疾病再發和死亡風險的有效措施[2]。但對於尚未患病的人來說，阿司匹林又有多少保護作用呢？

只能說，曾經的神葯，也許真的是廉頗老矣。

在上周末的歐洲心臟病學會年會（ESC 2018）上，哈佛大學和牛津大學的研究團隊分別報告了兩項大型臨床試驗的結果：對於心血管疾病危險中等的中老年人以及糖尿病患者，用阿司匹林預防心血管疾病的發生，基本沒有益處[3-4]！論文分別發表在了《柳葉刀》和《新英格蘭醫學雜誌》上。

再次敲黑板，劃重點：心血管疾病，人類健康的頭號殺手

雖然許多指南仍然認可阿司匹林的作用[5-7]，但最近十年來，關於阿司匹林預防效果的大型臨床試驗，結果竟然是「四連跪」，每次都是缺乏效果[8-11]，看來應該不是患者飄了，是阿司匹林在這個新時代，真的有點兒提不動刀了……

阿司匹林，難道要被時代的馬車拋棄嗎？

而本次ESC年會上公布的兩項試驗，就更有是「雪上加霜」了。先從哈佛大學團隊牽頭組織的ARRIVE試驗說起吧，這項試驗針對的是阿司匹林對沒有心血管疾病史，但心血管危險分層處於中危級別中老年人的效果。

為期十年的ARRIVE試驗於2007年啟動，共招募到1.2萬餘名受試者，按1:1的比例分成每日服用低劑量阿司匹林（100mg，即一片）和安慰劑的兩組，試驗的主要終點設定為心肌梗死、中風、心血管原因死亡等嚴重不良事件的發生。

結果……四連跪延長到了五連跪。阿司匹林只讓嚴重不良事件的發生風險降低了4%，絕對值還不到0.2%（4.29%對4.48%）！

由於試驗中整體的心血管發病率偏低，研究團隊指出，拜不斷進步的疾病管控策略所賜，受試者們其實從「中危人群」變成了「低危人群」……但《柳葉刀》同期配發的社論表示，一再得出的無效結果證明，也許心血管預防，要繞開阿司匹林另尋新路了。

其實奇點糕看到結果也有點兒蒙，畢竟教科書上還寫著阿司匹林的優秀效果呢……

而牛津大學組織的ASCEND試驗，結果也不那麼好看。這項試驗針對的是心血管疾病的高危群體——糖尿病患者，試驗從2005年開始，招募了1.5萬餘名40歲以上的糖尿病患者。

不過，這項試驗採取了2x2交叉設計的方式，同時評估阿司匹林和Omega-3脂肪酸補充劑的效果[12]，因此最終有7500多名受試者的數據，可以用來作為服用阿司匹林（同樣是100mg）和安慰劑的對比。

為期7.4年的隨訪顯示，雖然服用阿司匹林，使受試者嚴重心血管事件的發生風險降低了12%，但卻同時使大出血的發生風險上升29%，這樣一抵消，阿司匹林的益處可以說就基本消失了！而且，阿司匹林也沒降低服用者的患癌風險！

阿司匹林沒能體現預防癌症的效果，也可能和隨訪時間還不夠長有一定關係，不少隊列研究還是顯示阿司匹林有預防消化道癌症功效的

在ESC年會上，專家們對阿司匹林的「不爭氣」真是一點兒都不客氣。克利夫蘭醫學中心的心血管科主席Steven Nissen直接表態：「現在需要改變教育群眾的口徑了。除非之前患過心臟病，或者有極其明確的適應症，否則阿司匹林就不能再用於心血管疾病的一級預防。」[13]

帝國理工學院的John Cleland教授也表示：「我們現在有著比過去好得多的降壓藥、降糖葯和他汀類藥物，所以阿司匹林已經沒有多少發揮空間了，不過某些患者還是有可能受益的，所以也不要急著不吃，先和醫生商量再說吧。」[14]

英雄遲暮啊。其實已經有數據顯示，最近十年來美國阿司匹林的使用有著明顯的下降，阿司匹林曾經的輝煌也是雨打風吹去了。不過新的時代，也許會有新的英雄和神葯橫空出世，不是嗎？這才是歷史長河啊。

編輯神叨叨

暗搓搓的吐槽一下某些指南，都8102年了還把阿司匹林寫進去……算了，給各位指點一下，年底醫學進展大補課，盡在《Medical Trend》！

參考資料：

1.Cha J H, Yang W H, Xia W, et al. Metformin Promotes Antitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation of PD-L1[J]. Molecular Cell, 2018, 71(4): 606-620.

2.Guirguis-Blake J M, Evans C V, Senger C A, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force[J]. Annals of Internal Medicine, 2016, 164(12): 804-813.

3.Gaziano J M, Brotons C, Coppolecchia R, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2018.

4.The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

5.Smith S C, Benjamin E J, Bonow R O, et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation endorsed by the World Heart Federation and the Preventive Cardiovascular Nurses Association[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2011, 58(23): 2432-2446.

6.中國心血管病預防指南（2017）寫作組. 中國心血管病預防指南（2017）[J]. 中華心血管病雜誌, 2018, 46(1): 10-25.

7.Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials[J]. The Lancet, 2009, 373(9678): 1849-1860.

8.Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 300(18): 2134-2141.

9.Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease[J]. BMJ, 2008, 337: a1840.

10.Fowkes F G R, Price J F, Stewart M C W, et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2010, 303(9): 841-848.

11.Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 312(23): 2510-2520.

12.Bowman L, Mafham M, Stevens W, et al. ASCEND: A Study of Cardiovascular Events iN Diabetes: Characteristics of a randomized trial of aspirin and of omega-3 fatty acid supplementation in 15,480 people with diabetes[J]. American Heart Journal, 2018, 198: 135-144.

13.https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/esc/74766

14.https://www.medscape.com/viewarticle/901208

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本文作者｜譚碩

江山代有才人出，各領風騷數百年。

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