臭氧與透明質酸治療膝骨性關節炎安全性和有效性的Meta分析

臭氧與透明質酸治療膝骨性關節炎安全性和有效性的Meta分析

胡炳炎1，艾金偉2,3，劉楚繁3，陳瓊3，姚忠軍1△

1.十堰市太和醫院/湖北醫藥學院附屬醫院顯微骨科，湖北十堰442000；2.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院骨科，湖北襄陽441000；3.湖北醫藥學院附屬襄陽醫院循證醫學中心，湖北襄陽441000

[摘要]

目的

運用Meta分析的方法，比較臭氧（O3）與透明質酸（HA）治療膝骨性關節炎（KOA）的安全性和有效性。

方法

系統檢索PubMed、Cochrane Library（2016年第1期）、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang資料庫中相關臨床隨機對照試驗（RCT），檢索時限為各資料庫建庫至2016年1月23日。兩名研究者獨立篩選文獻、提取數據，並行研究方法學質量評價。運用Rev Man5.3和Stata13.0進行統計分析。

結果

納入20個RCT，合計2136例KOA患者。與HA治療KOA比較，O3治療有效率較高[比值比（OR）=2.78，P

結論

當前證據顯示O3對KOA近期療效優於HA，安全性二者相當。

[關鍵詞]

骨關節炎，膝；臭氧；透明質酸；Meta分析

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）佔全身各部位骨性關節炎的首位，是中老年人群膝關節常見病。它以關節軟骨破壞、軟骨下硬化或囊性變、軟骨內骨質增生及骨贅形成為特點，臨床癥狀上主要表現為關節腫痛、活動受限[1]。KOA的發病率隨年齡增長而上升，有研究報道40歲及以上人群發病率為10%~17%，60歲以上人群高達50%[2]。隨著人口老齡化，KOA成為威脅中老年人健康、影響生活質量的公眾健康問題，是僅次於心血管疾病的第二大致殘性疾病[3]。現主要治療方法有：物理療法、口服藥物、關節腔內注射及手術治療等。這些治療方法均不能改變KOA的病情進展，治療目的仍以延緩病情、緩解疼痛為主[4]。透明質酸（hyaluronic acid，HA）是由滑膜B型細胞和成纖維細胞產生並分泌到關節的高分子黏多糖，是軟骨基質主要成分，在關節內起到潤滑、減震、抑制炎症等作用[5]。KOA患者膝關節內HA水平及分子量降低，炎性因子和氧自由基升高，使其生理功能減弱[6-7]。因此，KOA發病及癥狀與HA水平、分子量降低有關。大量臨床試驗表明，關節腔內補充外源性HA可以減少關節摩擦、緩解疼痛、增加關節活動度，並且外源性HA還可改善滑膜細胞局部微環境，促進內源性HA的合成[8-9]。該療法近期療效確切、安全性良好，是被多個臨床實踐指南推薦的治療措施[10-12]。臭氧（ozone，O3）是一種強氧化劑，具有抗炎、鎮痛、調節關節液滲透壓及酸鹼度平衡等作用。關節腔內注射O3可促進關節軟骨修復，加速炎症消退，使關節液、軟骨、滑膜代謝恢復良性循環[13]。O3製備容易，成本較低，已被廣泛運用於椎間盤突出症、腰肌勞損及肩周炎等疾病的治療。多項臨床試驗表明O3對減輕疼痛、改善膝關節功能具有良好的效果，且無明顯併發症[14-15]。然而它的安全性和有效性是否優於HA，現有研究結論存在較大爭議，並缺乏相應循證醫學證據。因此，本研究通過Meta分析方法，比較O3和HA關節腔內注射治療KOA的安全性和有效性，以期為KOA治療的臨床實踐提供科學依據。文章遵照國際系統評價和Meta分析優先報告條目（pre-ferred reporting items for systematic reviews and Meta-analy-ses，PRISMA）進行報告。

1　資料與方法

1.1　檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library（2016年第1期）、Embase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang資料庫檢索時限為各資料庫建庫至2016年1月23日的臨床隨機對照試驗（randomized clinical trial，RCT）。採用主題詞與自由詞結合的方式，英文檢索詞主要包括「Osteoarthritis，knee」、「Knee osteoarthritis」、「Knee osteoarthritides」、 「Osteoarthritis of knee」、 「Knee OA」、 「KOA」、 「Ozone」、「Oxygen-ozone」、 「O2-O3」、 「O3」、 「Hyaluronic acid」、 「Hyaluronan」、 「Sodium hyaluronate」、 「HA」等，中文檢索詞主要包括「骨性關節炎，膝」、「膝骨性關節炎」、「膝骨關節炎」、「膝關節炎」、「膝關節退行性變」、「臭氧」、「超氧」、「O3」、「透明質酸」、「玻璃酸鈉」等。並對納入文獻、綜述、相關Meta分析的參考文獻進行檢索。

1.2　方法

1.2.1　文獻納入和排除標準

納入標準：均為KOA患者，（1）近1個月內反覆膝關節疼痛；（2）X線片顯示關節間隙變窄，軟骨下硬化和（或）囊性變，關節緣骨贅形成；（3）關節液（至少2次）清亮，白細胞數小於2000個/mL；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵小於或等於3min；（6）活動時有骨擦音。需同時滿足1、2或1、3、5、6或1、4、5、6條。Kellgren-LawrenceⅡ~Ⅲ級。同一研究不同治療措施組在年齡、性別、病程及病情嚴重程度上無明顯失衡，具有可比性。

排除標準：（1）未報告結局指標觀察時間的文獻；（2）重複發表的文獻；（3）會議論文；（4）數據錯誤或不全，聯繫作者無果的研究。

1.2.2　干預措施

O3治療組為關節腔內注射O3，HA治療組為關節腔內注射HA作為對照。在治療期間除研究的干預措施外，停用其他有關輔助藥物。

1.2.3　結局指標

(1)有效率的評價標準：優為膝關節疼痛完全消失，活動自如，關節積液徹底消除；良為膝關節腫痛基本消失，活動基本不受限制，關節積液基本消除；可為膝關節腫痛減輕，關節積液較治療前減少，活動仍受限；差為治療後無任何好轉或癥狀加重。優、良、可定義為有效，差定義為無效。

(2)疼痛緩解情況：以視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）方法進行評價。

(3)安全性：比較兩種治療措施併發症發生情況。

1.2.4　文獻篩選、資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，並交叉核對，如遇分歧交由第三方裁定。提取內容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家等；（2）研究對象的基本特徵，包括病例組和對照組的人數、性別組成、平均年齡、KOA分級、干預措施具體細節；（3）研究設計類型和偏倚風險評價的關健要素；（4）研究所關注的結局指標和結果測量數據等。

1.2.5　納入研究的偏倚風險評價

納入研究偏倚風險評價運用Cochrane系統評價員手冊5.1.0版RCT偏倚風險評估工具進行。評價條目包括：（1）隨機序列產生（選擇偏倚）；（2）分配隱藏（選擇偏倚）；（3）研究和受試者盲法（實施偏倚）；（4）結果評價者盲法（測量偏倚）；（5）結果數據的完整性（減員偏倚）；（6）選擇性報告（報告偏倚）；（7）其他來源偏倚。逐條按「低風險」、「不清楚」、「高風險」回答。由兩名研究者獨立完成，並交叉核對，如遇分歧交由第三方裁定。

1.3　統計學處理

運用RevMan5.3和Stata13.0軟體進行Meta分析。二分類資料採用比值比（odds ratio，OR），連續型變數資料採用均數差（mean difference，MD）為合併效應量，並計算各自95%可信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間異質性採用χ2檢驗和I2統計量進行評價：若I22檢驗α=0.1外，其餘檢驗水準均設定為α=0.05。

2　結果

2.1　文獻檢索結果

各資料庫初檢出文獻380篇，Note Express3.1軟體排重後獲文獻188篇，經標題、摘要初篩及閱讀全文復篩，最終納入20個RCT[16-35]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2　納入文獻基本特徵

20篇文獻均為RCT，均以中國人群為研究對象，共計KOA患者2136例，Kellgren-LawrenceⅡ~Ⅲ級。O3治療組1111例，HA治療組1025例。樣本量介於40~512例，兩組年齡、性別、病程、病情嚴重程度等具有可比性。O3濃度多為30~35μg/mL，最小為20μg/mL，最大為50μg/mL。HA多為10mg/mL×2mL，用藥頻率均為每周1次，給葯次數為4~5次，隨訪時間為1~12個月。納入文獻基本特徵，見表1。

2.3　納入文獻偏倚風險評價

20篇文獻[16-35]均描述為「隨機」，僅9篇文獻[16,18-19,23-24,28-29,31,33]描述了隨機序列產生方法。其中，4篇文獻[18,29,31,33]描述為「隨機數字表法」，評價為「低風險」；5篇文獻[16,19,23-24,28]描述為「按入院順序」、「病例單雙號」隨機，評價為「高風險」；其餘研究未描述，評價為「不清楚」。均未描述運用盲法，1篇文獻[35]描述了失訪病例，其餘均無失訪。

2.4 Meta分析結果

2.4.1　治療有效率

14篇文獻[16-28,31]報道了治療有效率，合計樣本量1300例，O3治療組693例，HA治療組607例。Me-ta分析結果顯示兩組患者治療有效率比較，差異有統計學意義[I2=32%，OR=2.78，95%CI：1.76~4.37，P

2.4.2 VAS評分

12篇文獻[22-28,30-34]報道了兩組治療前後VAS評分變化情況。其中，10篇文獻[22-28,30,33-34]報道了隨訪1個月的VAS評分，僅2篇文獻[25,27]報道了隨訪12個月的VAS評分。Meta分析結果顯示，與HA治療比較，O3關節腔內注射治療後1、3、6個月VAS評分，在降低患者膝關節疼痛方面效果更佳，其中9篇文獻[22-26,28,30,33-34]報道了隨訪3個月評分，7篇文獻[16-17,22,25,31-32,35]報道了隨訪6個月評分[1個月：I2=7%，MD=-0.25，95%CI（-0.42~-0.08），P2=60%，MD=-1.20，95%CI（-1.48~-0.92），P2=98%，MD=-1.70，95%CI（-2.15~-1.25），P2=87%，MD=-1.09，95%CI（-2.26~0.07），P=0.07]，見圖3。

2.4.3　不良反應發生率

4篇文獻[21,25,27,29]報道了兩種治療措施治療過程中不良事件發生率。Meta分析結果顯示，O3治療組KOA不良事件發生率與HA治療組比較，差異無統計學意義[I2=0%，OR=0.84，95%CI（0.47~1.50），P=0.56]，見圖4。

2.5　發表偏倚分析

對各結局指標分別匯制漏斗圖行Egger"s檢驗識別發表偏倚，結果發現各漏斗圖基本對稱，Egger"s檢驗均P>0.05，提示本研究存在發表偏倚可能性小。

2.6　敏感性分析

對各結局指標運用逐一排除法進行敏感性分析，評價結果的穩定性。即每次排除1個研究，對剩餘研究重新Meta分析，觀察單個研究對總體合併效應量的影響。結果顯示，各結局指標合併結果均未發生明顯變化。

3　討論

KOA是中老年人常見骨骼、肌肉系統疾病，常導致關節腫痛、僵直，嚴重影響患者的生活質量[3]。現有的治療方案均不能阻止KOA病情進展，治療仍以緩解關節疼痛、改善關節功能為主[4]。關節腔內注射HA是目前臨床上最常用的治療手段之一，其近期療效確切，被多個臨床實踐指南推薦[10-12]。O3是近10年興起的KOA治療手段，大量臨床試驗表明O3療效顯著，但是否優於HA，現有研究結論不一致[14-15]。因此，本研究通過Meta分析的方法比較O3與HA對KOA的療效，結果表明O3在治療有效率、緩解關節疼痛方面短期療效優於HA，二者不良反應率及遠期療效無明顯差別。

O3是一種強氧化劑，又稱「活性氧」，參與氧化還原反應最終產物為O2。O3具有滅菌、抗炎、鎮痛和免疫調節等作用。並且起效迅速，注射入關節腔後，3~5min即可發揮作用[36]。O3中含過氧化氫，可誘導抗氧化酶過度表達，中和炎性反應中產生的超氧化物，拮抗炎性因子（IL-1、IL-6、TNF-α等），從而起到抗炎作用。O3也可直接作用於神經末梢，抑制中間神經元合成與釋放前列腺素、緩激肽及致痛複合物等，使疼痛因子生成減少，達到鎮痛效果。此外，它還可通過調整關節液的滲透壓、酸鹼平衡，改善關節液微環境，從而加速炎症消除和腫脹消退[37]。因此，在KOA治療中，O3能快速起到緩解疼痛、改善膝關節功能的目的。

然而，對於O3給葯頻次、劑量及最佳安全、有效濃度，現有研究結論不一。納入的研究，給葯頻率均為每周1次，但最少給葯次數為2次，最多為5次，濃度最低為15μg/mL，最高為50μg/mL，單次劑量最低為10mL，最高達80mL（表1）。O3給藥方式差異較大，這也可能是研究結論存在爭議原因之一，也是本研究異質性的主要來源之一。有研究認為40μg/mL治療效果優於20、30μg/mL[38-39]，也有研究顯示30μg/mL優於20、40μg/mL[40]或優於20、60μg/mL[41]，還有研究發現濃度越高，鎮痛越迅速、效果越好，但高於40μg/mL易致關節軟骨損害[42]。相關動物試驗也發現濃度高於40μg/mL，兔膝軟骨出現超氧化損傷[43]。國外在KOA治療中運用O3較國內保守，濃度為20~25μg/mL，劑量為7~20mL[44-45]。最近國際臭氧科學委員會（International Scientific Committee of ozonetherapy，ISCO3）推薦在KOA治療中，O3可每周1次約3周，濃度為10μg/mL起，若首次效果不佳，可在第2次增加濃度，直至20μg/mL左右，單次劑量不超過20mL。然而，現有的證據僅基於病例報告及動物試驗，對於臨床治療而言，其最佳給葯濃度、劑量、頻次仍需開展大量高質量RCT予以明確，這也是今後O3治療KOA重點研究方向之一。

VAS是現公認的評價疼痛的量化指標，已被廣泛運用於關節疼痛程度的測量及治療效果的評價。本研究顯示，在O3關節腔內注射治療後1個月和3個月VAS下降較HA明顯，各研究間無明顯異質性（I2=0%），然而隨訪6個月，研究結果間的差異較大，但各研究均顯示O3優於HA，因此，O3與HA相比短期緩解疼痛療效好的結論是可靠的。但長期療效上，兩者無明顯差異，可能由於隨時間的延長，O3及HA的代謝、消耗，其抗炎、鎮痛等作用效果減弱或消失，使關節炎癥狀再次出現，反映出O3與HA一樣均不能改變KOA的發病本質和阻止KOA進展。納入的研究中，4項研究報告了治療過程中不良反應例數，表現為膝關節腫脹、疼痛，均自行或經短暫處理癥狀消失，未見嚴重併發症，說明了O3治療KOA的安全性。

本研究主要存在以下方面不足：（1）儘管進行了全面的資料庫檢索，但符合納入標準的文獻量較少，有些結局指標或其亞組僅有1~2個研究，這可能影響到結論的穩定性；（2）治療KOA的英文文獻多為病例報告，研究類型不符，僅有1篇RCT[46]用德語發表，未能納入（這些研究結論均與本研究結果相符）。不排除有研究發表於其他語言，因此本研究有存在語言偏倚的風險；（3）納入研究的方法學質量較低，這可能對本研究結果產生一定影響。然而，本研究無明顯發表偏倚，敏感性分析各結局指標均未發生明顯變化，因此，本研究的結論是可靠的。本研究還指明了現有研究存在的不足，為未來的研究指明了方向，具有一定的臨床和科研指導價值。

綜上所述，O3治療KOA在有效率、緩解疼痛癥狀方面短期療效優於HA，但長期療效有待於進一步研究明確，兩種治療方法在治療不良反應率上無明顯差別。O3是一種安全、有效的治療方法，值得臨床推廣。基於當前研究的缺陷，本研究結論仍需開展大量高質量、長期隨訪的RCT予以證實。

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