千呼萬喚！中國唯一獲批肺癌適應症的PD-1抑製劑歐狄沃領銜上市！

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對於晚期癌症患者而言，PD-1抑製劑的出現真正開啟了癌症臨床「治癒」的大門。

作為中國大陸首個獲批的I-O治療藥物，也是目前唯一獲批用於肺癌治療的PD-1抑製劑，Opdivo（歐狄沃，納武利尤單抗注射液，nivolumab），也就是大家耳熟能詳的O葯，已於8月28日正式上市。自此，我國癌症患者終於能在家門口買到火遍全球的O葯了！

而就在8月中旬，這個全球首個獲批的PD-1抑製劑拿下了它的第17個適應症 —— 被美國FDA批准用於治療經鉑類化療和至少一種其他療法治療後的轉移性小細胞肺癌（SCLC）。這是全球針對SCLC的第一個也是唯一一個獲批的免疫腫瘤（I-O）治療藥物，同時也是近20年來首個針對此適應症的新療法。

中國唯一獲批肺癌適應症

O葯「領跑」免疫腫瘤治療

在中國，肺癌的發病率和死亡率均高居所有癌症之首，每年新發病例達78.1萬例，相當於平均每10分鐘就有15人罹患疾病，最為常見的肺癌類型為非小細胞肺癌（NSCLC），而且68%的肺癌患者被確診時已是晚期。

儘管近年來肺癌在治療手段上不斷推陳出新，但對於晚期肺癌患者，特別是鱗癌及無驅動基因突變的患者，仍以化療為主，總體預後較差。改善治療現狀、獲得長期生存是他們最迫切的需求。

2018年6月15日，患者終於迎來了希望。基於一項名為CheckMate-078的關鍵、隨機III臨床研究，Opdivo被批准用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

廣東省人民醫院終身主任、中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席吳一龍教授對此表示：

「在全球大多數國家和地區，Opdivo已成為二線非小細胞肺癌的標準治療。Opdivo的上市毋庸置疑將成為中國癌症治療領域的里程碑，有望填補國內免疫腫瘤治療的市場空白，為更多中國晚期非小細胞肺癌患者帶來長期生存的希望。」

CheckMate-078研究是第一個在中國啟動的PD-1抑製劑臨床研究，90%為中國患者，其主要終點為總生存期（OS）。

圖1 CheckMate-078研究中納武利尤單抗注射液組與化療組總生存期對比

該研究結果顯示，O葯（納武利尤單抗注射液）在以下五個方面優勢顯著:

1、中位總生存期：納武利尤單抗注射液組12個月，化療組9.6個月（圖1）；

2、死亡風險：與化療組比，納武利尤單抗注射液可降低32%的死亡風險和23%的疾病進展風險;

3、 客觀緩解率：納武利尤單抗注射液組17%，化療組4%;

4、 中位持續緩解時間：納武利尤單抗注射液組尚未達到，化療組為5.3個月;

5、安全性：3/4級副作用比例，納武利尤單抗注射液組僅為10%，化療組47%。

研究結果證實，對於經治中國非小細胞肺癌患者，與標準治療相比，納武利尤單抗注射液治療有效率更高、生存獲益顯著、且副作用更小。

用真實世界數據說話

O葯讓晚期NSCLC患者5年OS提高3倍

早期隨機對照試驗多在高度選擇同質的人群中進行，但臨床中卻會用於更廣泛的患者。PD-1抑製劑在真實世界實踐中的表現究竟如何，與臨床試驗相比，究竟是大同小異還是有雲泥之別？

在全球現有的PD-1抑製劑中，O葯是公開發布真實世界數據最多的PD-1抑製劑。基於此前法國、義大利、西班牙、俄羅斯、阿根廷及中國台灣的EAP，Opdivo均被證實療效和安全性與既往臨床試驗一致。

此外，在PD-1抑製劑治療非小細胞肺癌方面，Opdivo也是目前唯一有最長隨訪生存數據的PD-1抑製劑。Journal of Clinical Oncology發布的CA209-003臨床研究5年隨訪結果表明，經過5年隨訪，多線治療失敗的晚期肺癌患者使用O葯治療，16%的患者依然健在，稱得上是臨床「治癒」。而之前，晚期肺癌患者的5年生存率只有不足5%。

圖2 CA209-003研究中納武利尤單抗注射液組總體人群的OS率

數據結果表明：

1、納武利尤單抗注射液的5年生存率達16%（圖2），鱗癌和非鱗癌幾乎相近；

2、納武利尤單抗注射液的中位總生存期達到9.9個月；

3、PD-L1表達越高，生存期越長，PD-L1表達超過50%的13名患者，5年生存率達43%，意味著接近一半的患者可以活過5年。

作為納武利尤單抗注射液治療非小細胞肺癌的首個臨床試驗，CA209-003研究清晰的顯示出免疫治療隨訪後期的「生存拖尾效應」，也是其區別於傳統療法的重要特質，即免疫治療一旦起效，部分病友就能實現臨床「治癒」，也就是說長期不複發、不進展、長期生存。

關注「中國特色」未盡需求

O葯在肝癌胃癌領域蓄勢待發

自2014年7月成為全球首個獲得監管機構批准的PD-1抑製劑，Opdivo在其它癌種的應用也不斷擴大。截至目前，已在全球超過65個國家及地區獲批，涉及肺癌（非小細胞、小細胞）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、胃癌在內的9個瘤種，是目前獲批適應症最多的PD-1抑製劑。

在中國，除已獲批的肺癌適應症以外，Opdivo還有26項臨床研究項目正在進行中，覆蓋包括肝癌、胃癌、食管癌等在內的多個瘤種。

中國是肝病大國。全球每年新出現的肝癌患者中，有一半以上發生在中國。由於大多數肝癌患者診斷時已至晚期，不適合進行根治性手術。此外，由於潛在的肝損傷和肝硬化，以及腫瘤對當前化療製劑不敏感，致使術後短期預後效果不甚理想。加之過去十年，系統治療（化療和靶向藥物）研發進展緩慢，肝癌患者對創新治療方案可謂「望眼欲穿」。

儘管目前暫無PD-1抑製劑在中國大陸獲批肝癌適應症。但2017年9月，Opdvio通過快速審評，被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於接受過索拉非尼治療後的肝細胞癌（HCC）患者，成為首個也是目前唯一在此適應症上獲FDA批准的免疫腫瘤藥物，為肝癌患者打開了一扇「新窗」。

這項獲批是基於一項名為CheckMate-040臨床試驗，主要針對納武利尤單抗注射液單臂治療晚期肝細胞癌的I/II期劑量遞增及擴展臨床試驗，包括慢性病毒性肝炎患者，入組的既有未接受過索拉非尼治療的患者（一線治療），也有以往接受過索拉非尼治療的患者（二線治療），旨在評價納武利尤單抗注射液的療效和安全性。

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根據ASCO2017年會上公布的結果顯示：隨訪時間12.9個月，未接受過索拉非尼治療的患者，使用納武利尤單抗注射液的一年生存率達到73%，接受過索拉非尼的患者一年總生存率則達到60%（圖3）。

在長期獲益方面，未接受過索拉非尼治療中位OS達到28.6個月，接受過索拉非尼治療中位OS為15.6個月，患者獲益顯著。

圖3 Checkmate-040研究中納武利尤單抗注射液組索拉非尼初治和經治患者的OS率

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並且，在接受過索拉非尼治療的患者當中，療效評價為

穩定（SD）的患者，中位總生存達到了16.7個月。

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在腫瘤緩解的患者（療效評價為完全緩解CR和部分緩解PR）中，緩解持續時間DOR也很長，其中未接受過索拉非尼治療的患者DOR為17個月，接受過索拉非尼治療的患者DOR為16.6-19個月。

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安全性方面，納武利尤單抗注射液治療晚期肝癌與其他腫瘤相似，目前未出現新的安全警示。在II期試驗中，納武利尤單抗注射液組的3-4級不良反應：未接受索拉非尼治療的患者為29%，既往接受索拉非尼治療的患者為18%。

當前的臨床數據顯示，在晚期肝癌中，納武利尤單抗注射液療效顯著持續，總生存獲益趨勢令人鼓舞，安全性也能得到保證。值得關注的三個關鍵點：

1、在此次研究中，中國人在內的亞洲患者佔到近50%，實驗結果顯示療效和全球患者無差別；

2、無論患者是否伴有丙肝/乙肝病毒感染均能從納武利尤單抗注射液中獲益；

3、不同PD-L1表達狀態的患者都能從納武利尤單抗注射液中獲益；

在美國拿下肝癌適應症之後，Opdivo還在加拿大、中國台灣、中國香港等國家和地區被批准上市。迄今為止，Opdivo仍是全球唯一一個拿下肝癌適應症的PD-1抑製劑。

而在東亞人群中高發瘤種 —— 胃癌方面，Opdivo也已斬獲了日本的「通行證」，被批准用於化療後進展的不可切除的晚期或複發性胃癌。基於一項入組人群來自日本、韓國及中國台灣 的III期研究—— ATTRACTION-2（ONO-4538-12）結果：

1、在既往接受過2線或2線以上化療的晚期胃癌或胃食管結合部癌的亞洲患者當中， 納武利尤單抗注射液單抗的客觀有效率(ORR)為11%，緩解持續時間(DOR)為9.5個月；

2、納武利尤單抗注射液組12個月總生存率顯著高於安慰劑組，兩組總生存率分別為26.2%和10.9%;患者死亡風險顯著降低了37%；

3、納武利尤單抗注射液的3-4級不良反應僅為10%；

4、納武利尤單抗注射液組因治療相關不良事件所致的停葯率僅為3%；安慰劑組為2%。

基於越來越多臨床試驗數據的結果，免疫腫瘤（I-O）藥物逐漸被證實有望為不同瘤種的癌症患者打開通往生命希望的大門。願在不久的將來，「滾蛋吧，腫瘤君！」這一夢想可以照進現實，更多癌症患者能自信從容地「與時光為伍」。

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