我國 60億HER2 靶向葯市場，未來恆瑞的吡咯替尼有望超赫賽汀成最大贏家

8月16日，恆瑞自主研發的創新葯馬來酸吡咯替尼片（艾瑞妮）獲CFDA批准上市，用於治療複發或轉移性乳腺癌。該消息一出，業內一片歡騰。

吡咯替尼靶向EGFR/HER2，是國內第二個以 II 期臨床試驗數據直接申報上市的創新藥物，同時也是國內 best-in-class 重磅潛力品種，分析師認為，未來吡咯替尼的國內市場增量空間有望突破 30 億元，成為HER2靶向藥物的最大贏家。

HER2是乳腺癌的重要靶點，目前已經產生多個重磅炸彈式藥物，最為我們熟知的就是羅氏的赫賽汀，1998年經FDA批准上市，至今 20 年已經為羅氏帶來超過 1000 億美元的銷售收入。赫賽汀2002年進入中國，目前在我國乳腺癌患者中市場滲透率是最高的。

吡咯替尼的獲批，無疑進一步攪動了該市場，未來競爭格局如何？吡咯替尼能否打破赫賽汀多年形成的市場格局？而新來者還有哪些有競爭力的品種？今天我們來深入聊一聊HER2抑製劑。

什麼是HER2?

HER2 即人類表皮生長因子受體2，是具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬於表皮生長因子受體家族。

受體的聚合作用會導致受體酪氨酸殘基的磷酸化，並啟動多種信號通路導致細胞增殖和腫瘤發生。作為愈後和預測生物標誌物，大約15％~30%的乳腺癌和10％~30% 的胃/食管癌會發生HER2 基因擴增或過度表達。HER2的過度表達也可見於其他腫瘤如卵巢、子宮內膜、膀胱、肺、結腸和頭頸部。

HER2作用機理如下圖：

圖1，HER2的作用機理

資料來源：The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery,J Control Release. 2010 Sep 15; 146(3): 264–275

近年來，針對HER2 靶點進行開發的藥物新秀輩出，最具代表性的除原研葯赫賽汀（曲妥珠單抗），以及同為單抗藥物的Perjeta(帕妥珠單抗)外，還有ADC(抗體藥物偶聯體物)Kadsyla(T-DM1)以及小分子藥物拉帕替尼、阿法替尼等。

老葯堅守，新秀輩出

1. 赫賽汀，治療 HER2 陽性乳腺癌的一線用藥

乳腺癌是我國女性發病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六位。在我國，乳腺癌年齡標化發病率(ASR)為41.64 例/10 萬女性，其中城市地區的ASR 是農村地區的2 倍。

根據中國抗癌協會公布的數據，近年來我國乳腺癌發病率逐年遞增，每年有 27 萬女性被診斷出乳腺癌。從分子分型來看，乳腺癌主要分為LuminalA型、LuminalB 型、ERBB2+型、Basal-like型四大類，HER2 陽性患者主要分布在LuminalB 和ERBB2+型中。

其中，HER2 陽性病情更為兇險，約佔乳腺癌患者 15％~30%。該類患者的無病生存率(DFS)和總生存率(OS)相比於其他類型顯著性縮短。

對於HER2 陽性患者，赫賽汀聯合化療藥物治療已成為治療的金標準，成為患者的首選。與僅接受化療藥物相比，接受曲妥珠單抗聯合用藥的乳腺癌患者中位總生存時間(OS)顯著延長23.6%(25.1 vs 20.3 個月)，中位疾病進展時間顯著延長, 總緩解率(ORR)提高，中位緩解持續時間延長，顯示出良好的臨床效果。

赫賽汀聯合化療的一線治療方案

曲妥珠單抗聯合化療藥物的一線治療方案如下:

（1） 曲妥珠單抗+紫杉醇

（2） 曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑(或多西他賽/長春瑞賓/卡培他濱)

（3） 曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗

HER2和激素受體同時陽性的晚期乳腺癌患者中，對於病情發展較慢或不適合化療的患者：可以選擇曲妥珠單抗+內分泌治療。

2017年銷量超70億美元，市場空間巨大

赫賽汀(曲妥珠單抗)自1998 年上市以來，銷量穩步增長。從 2013 年開始全球年銷售額超 60 億美元，2017 年更是突破 70 億美元，再創新高。

2014年以來，雖然受到專利到期的影響，但在羅氏推出「赫賽汀+Perjeta+多西他賽」的聯合治療策略下，赫賽汀銷量仍然保持穩中有升。

圖2，赫賽汀全球銷售額，數據來自醫藥魔方資料庫

赫賽汀在中國的表現也還不錯，自2002年經CFDA 批准上市以來，銷量一直保持穩定增長，2017 年PDB 國內樣本醫院銷售額達8.9 億人民幣，預計終端實際銷售額約 25 億人民幣。

圖3，赫賽汀在中國的銷售額

2017 年包括赫賽汀在內的 33 個藥物通過談判納入國家醫保。赫賽汀由原本每瓶2.16 萬降價至7600 元，降價幅度達65%。受降價的刺激，預測2018年赫賽汀將迎來快速放量。

圖4，赫賽汀降價65%納入新版醫保，資料來源：人社部

2. Perjeta,「HER 二聚化抑製劑」的單克隆抗體

Perjeta(帕妥珠單抗)是羅氏新研發的針對 HER2靶點的單抗藥物，於 2012 年經 FDA 批准上市。帕妥珠單抗可通過阻斷HER2 受體的二聚化而阻滯其激活，其與配體的結合位點與曲妥珠單抗不同。

帕妥珠單抗被批准與曲妥珠單抗和多西他賽等聯合用於未經激素治療或化療等既往治療的HER2 陽性轉移性乳腺癌患者。

Perjeta 聯合治療效果突出，2017 銷售額已近 22 億美元。目前Perjeta 獲批的適應症包括:

（1）Perjeta+赫賽汀+多西他賽聯合用於HER2 陽性轉移性乳腺癌的一線治療。

（2）Perjeta+赫賽汀+化療用於早期HER2 陽性乳腺癌的新輔助治療，或有複發高風險的HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療。

其中Perjeta+赫賽汀+多西他賽的一線治療，患者中位PFS 已延長至18.5 個月，OD 延長至56.5 個月，大大延長了患者生存時間。我們認為在聯合治療的帶動下, 未來Perjeta 仍將保持快速放量,未來有望成為超過 50 億美元的大品種。

圖5，帕托珠單抗全球銷售額，數據來自醫藥魔方資料庫

圖6，Perjeta臨床研究結果驚艷

3. Kadcyla，曲妥珠單抗+細胞毒性藥物組成的ADC

Kadcyla(Ado-TrastuzumabEmtansine,簡稱 T-DM1)同樣由羅氏研發，2013 年受 FDA 批准上市的ADC(抗體藥物偶聯物)，曲妥珠單抗+細胞毒性藥物。

大多數HER2 陽性轉移性乳腺癌患者最終發展為耐藥性。T-DM1 可使曲妥珠單抗和細胞毒藥物T-DM1 靶向作用於HER2 過表達細胞，從而克服耐葯機制。

Kadcyla 目前為HER2 陽性乳腺癌患者的二線治療藥物，2015年銷售額達9.3 億美元。

4. 小分子：拉帕替尼、阿法替尼、來那替尼等藥物

拉帕替尼(Tykerb)是由 GSK 生產的一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑, 2007 年由 FDA 批准上市。拉帕替尼可阻斷HER2 和表皮生長因子受體(EGFR)的信號通路。該葯被批准可與卡培他濱聯合用於經蒽環類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的HER2 過表達的晚期或轉移性乳腺癌患者。

阿法替尼(Gilotrif)是由勃林格殷格翰生產的小分子分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑製劑，2013 年由 FDA 批准上市。阿法替尼靶向作用於EGFR/HER1、HER2 和HER4。該葯適用於EGFR 突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的一線治療及含鉑化療後的臨床NSCLC 患者治療。

來那替尼(Nerlynx)由 PUMA 公司研製，2017 年 7 月獲 FDA 批准上市。該葯獲批適應症範圍為既往已使用過曲妥珠單抗的延長輔助治療，以降低乳腺癌複發風險。

未來市場，誰是贏家？

1. 原研降價進醫保、國產 biosimilar 上市將促中國市場滲透率快速上升

原研葯赫賽汀在中國乳癌目標患者中擁有 31.7%的滲透率，赫賽汀作為目前中國市場上唯一針對 HER2 過表達的靶點單抗藥物，擁有龐大的患者人群，考慮到贈葯情況（買6送8），降低了患者的治療成本。再加上，2017 年9 月赫賽汀降價 65% 納入國家醫保，預計其市場空間還將進一步增量。

但未來，赫賽汀不可避免要受到biosimilar藥物的衝擊，目前，國內曲妥珠單抗biosimilar進展較快的有復宏漢霖、嘉和生物、正大天晴。

2. 吡咯替尼的上市將打破這一格局

吡咯替尼為恆瑞自主研發的 EGFR/HER2 靶向的小分子藥物，已於 2018 年8月16日獲批上市。

2017 年9 月，恆瑞採用吡咯替尼 II 期臨床數據率先向CFDA 提交上市申請，並納入優先審評。吡咯替尼 的 II 期臨床數據驚艷，在針對治療經蒽環類和紫杉類藥物治療失敗，且複發/轉移後化療不超過 2 線的乳腺癌患者的 II 期臨床試驗中，恆瑞的馬來酸吡咯替尼片聯合卡培他濱片的客觀緩解率為 78.5%，對照組甲苯磺酸拉帕替尼片聯合卡培他濱片的客觀緩解率為 57.1%。

吡咯替尼組的中位無進展生存期為 18.1 個月，拉帕替尼組的中位無進展生存期為 7.0 個月。吡咯替尼的客觀緩解率(ORR)與無進展生存期(PFS)均顯著優於對照組拉帕替尼。

考慮到吡咯替尼在乳腺癌中表現出的驚艷治療效果，分析師測算該葯有望成為峰值超 30 億的重磅品種。

3. 中國 HER2 靶向藥物市場規模有望達 59.2 億

中金公司的研究報告預測，中國 HER2 靶向藥物市場規模有望達 59.2 億人民幣，其中HER2 乳腺癌市場可達 48.0 億人民幣，胃癌市場可達 11.2 億人民幣。

而原研藥物赫賽汀市場規模可能在國產 biosimilar 上市後萎縮至 11.0 億人民幣，國產曲妥珠單抗市場規模達 21.5 億人民幣。恆瑞新葯吡咯替尼（乳腺癌）市場規模有望達 26.8 億。

無疑，未來吡咯替尼有望成最大贏家。

國內研發企業眾多，競爭激烈

目前國內有 17 家企業的 HER2 靶向藥物已進入臨床階段（或申報臨床中）。其中按照 2 類（即 biosimilar）申報研發進展較快的有嘉和生物、安科生物、復宏漢霖、正大天晴等企業；研發 HER2-ADC 或者其他按照 1 類申報進展較快的有百奧泰、麗珠單抗、齊魯製藥、浙江醫藥等企業。這些藥物預計最快有望在 2018~2019 年上市。

圖7，國內HER2 靶向藥物研究進展

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