靶向放射治療葯Lutathera：32％晚期腫瘤病人活過了12年

文丨癌度醫學部

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2018年初，美國葯監局批准諾華公司生產的創新性抗癌藥Lutathera（鑥氧奧曲肽）上市，用於治療成人生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。

這是美國葯監局正式批准上市用於治療神經內分泌腫瘤的放射性藥物。

什麼是PRRT(Lutathera)？

Lutathera是一種Lu-177標記的生長抑素類似物，屬於肽受體放射性核素療法（PRRT）。

該藥物的機理是：通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可能存在於某些腫瘤上。

在與受體結合之後，藥物進入細胞，釋放輻射來損傷腫瘤細胞。

在美國和歐盟，Lutathera均被授予孤兒葯地位。（「孤兒葯」又稱為罕見葯，用於預防、治療、診斷罕見病的藥品，由於罕見病患病人群少、市場需求少、研發成本高，很少有製藥企業關注其治療藥物的研發，因此這些葯被形象地稱為「孤兒葯」。）

歐盟已於2017年10月批准用於治療不可切除或轉移的生長抑素受體陽性胃腸胰腺神經內分泌腫瘤成人患者。

這也是放射性藥物首次被FDA批准用於治療胃腸胰神經內分泌腫瘤！

Lutathera療效如何？

此次獲批是基於NETTER-1 III期研究：該葯對中腸神經內分泌腫瘤患者的療效觀察。

背景：

由於腫瘤本身和激素相關癥狀，神經內分泌腫瘤的進展與生命質量的下降有關。

III期隨機對照NETTER-1試驗比較了晚期惡性腸神經內分泌腫瘤患者接受177 Lu- Lutathera（177Lu; Lutathera）與高劑量（60mg）奧曲肽LAR對照治療的療效。

結果：

在某些時間點，在177Lu組與奧曲肽LAR對照組中觀察到在包括患者總體健康狀況和腹瀉等關鍵生存質量方面有顯著臨床和統計學改善。

平均來說，177Lu組患者的總體健康狀況改善28％，奧曲肽LAR對照組患者的健康狀況改善15％，177Lu組奧曲肽LAR對照組患者的總體健康狀況惡化分別為18%和26%。

結論：

生活質量分析表明，晚期腸神經內分泌腫瘤患者中與高劑量奧曲肽相比，177Lu治療除了在已經報道的無進展生存期方面有顯著改善外。

在某些重要的生活質量方面也有優勢，進一步證實了177Lu對患者生活質量改善的治療價值！

基於Lutathera的新療法-PRRT

近年來，PRRT療法（肽受體-放射性核素治療）成為不少神經內分泌腫瘤患者關注的「救命稻草」。

什麼是PRRT？

PRRT是一種分子靶向放射療法，其涉及特定放射性藥物的全身靜脈給葯，該放射性藥物包含與肽螯合的β放射性核素（90Y-或177Lu-），旨在將細胞毒素輻射送至過度表達生長抑素受體亞型2（SSTR2）的神經內分泌腫瘤。

生長抑素受體亞型2（SSTR2）表達的腫瘤包括胃腸胰神經內分泌腫瘤、肺神經內分泌腫瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、神經母細胞瘤、甲狀腺髓樣癌和非嗜碘性甲狀腺癌。

NETTER-1研究顯示，與60mg奧曲肽LAR組相比，使用LUTATHERA（PRRT）治療的中腸神經內分泌腫瘤患者的疾病惡化或死亡風險降低了79％。

LUTATHERA組的中位無進展生存期尚未達到，而60mg奧曲肽LAR組的中位無進展生存期為8.5個月。

預先計劃的中期總體生存分析表明，與60mg奧曲肽LAR相比，LUTATHERA治療將預計死亡風險降低48％。

在歐洲、澳大利亞和北美地區，PRRT被認為是患者初始奧曲肽LAR治療失敗後的有效療法。

如上圖所示，一項發表在國際著名癌症期刊的研究顯示，PPRT能夠顯著提高疾病生存期。

一項隨訪12年的研究報道，肽受體放射性核素療法（PRRT）治療後，32%的轉移性或不可手術的病人在12年後仍存活。

不過這項隨訪發現女性病人更可能從治療獲益，也就是生存期超過12年的女性病人比男性病人多。

PRRT的治療優勢有哪些？

肽受體放射性核素療法（PRRT）的優勢在於中晚期腫瘤病人的治療上，目前早期腫瘤病人仍是手術治療，也就是根治性治療，對於早期和中期病人進行放化療主要是預防複發。

而肽受體放射性核素療法（PRRT）用於中期和晚期病人，具有治療腫瘤和延長生存期的作用。該治療措施的優勢如下：

1）提供更多的個體化的神經內分泌腫瘤治療，放射性藥物能夠根據患者的獨特生物學特徵和腫瘤的分子特性進行調整；

2）靶向殺傷腫瘤細胞，放射性肽能夠具有高度選擇性的破壞神經內分泌腫瘤細胞的能力，同時可以限制正常組織暴露於輻射之中；

3）相比於化療具有相對溫和的副作用。

PRRT適應症和禁忌症

任何一種治療措施和理念都不是100%的絕對完美，都有它的適應人群和相應的禁忌症。

肽受體放射性核素療法（PRRT）的適應人群主要是局部晚期或不可切除的轉移性神經內分泌腫瘤。

理論上該葯可以用於治療生長抑素受體陽性的多種腫瘤病人，有報道使用該葯治療滑膜肉瘤的案例，有80%的軟組織肉瘤病人可能是生長抑素受體陽性的病人，都可能是潛在受益群體。

該葯的絕對禁忌症：由於該葯具有放射性，因此對於一些病人是禁用的，如懷孕、嚴重急性伴隨疾病、嚴重不可控的精神疾病，以及預期生存期小於3個月的病人。

相對禁忌症是哺乳（如果不中止）、未糾正的類癌性心臟病的病人等。

PRRT是用核素Lu177與前標記物結合，靶向到達指定位置而達到放療效果，適應症是在中晚期轉移性神經內分泌腫瘤，且化療治療耐葯後的情況下使用。

歐洲ESMO指南明確了該葯的治療地位，美國FDA批准了PRRT在消化道神經內分泌癌中的使用。

目前國內北京大學腫瘤醫院、南京第一醫院等正在進行臨床試驗招募；亞洲範圍內新加坡中央醫院、馬來西亞雙威醫療中心已經實踐多年。

參考文獻：

1、Strosberg J, Wolin E, Chasen B, et al. Health related quality of life in patients with progressive midgut neuroendocrine tumors treated with 177Lu-Dotatate in the phase III NETTER-1 Trial. JCO 2018.

2、Gabriel M，et al., Twelve-year Follow-up after Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT).J Nucl Med. 2018 Aug 16.

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