老是昏昏欲睡？原來是腦蛋白磷酸化在作祟

據外媒《連線》報道，在研究了睡眠剝奪小鼠和Sik3突變小鼠的大腦化學狀況後，筑波大學國際綜合睡眠醫學研究所的一個研究小組已確定有80種蛋白質出現了狀態差異，在睡眠充足的正常老鼠中卻未發現這些差異。科學家們認為，這一發現或許是從分子層面理解人類需要睡眠和感到睏倦的原因的關鍵。

兩年前，日本科學家發現了一隻無法保持清醒狀態的老鼠。它的Sik3基因發生了突變，睡眠時間會比通常的老鼠多30%。雖然醒來時顯然精神振作，但它再次打盹的時間卻比實驗室中起對照作用的正常「室友」多得多，它似乎更需要睡眠。

在後續研究中，研究者描述了沉睡大腦中出現的許多現象。在腦電圖儀中，被剝奪睡眠的大腦會產生緩慢的腦波，相較睡眠充分的大腦，這些腦波峰值較高，谷值較低。身體產生的某些物質會讓人昏昏欲睡，有些物質卻讓人清醒。雖然睡眠佔據了我們的許多時間，但睡眠有助於學習，也是生存所必需的。如果我們太長時間不睡覺，很可能會死掉。

令人困惑的是，睡眠如何發揮如此重要的作用以及大腦如何記錄清醒的時間。據推測，睡眠需求的內部機制與睡眠期間復原的某些變化過程有關。

新的研究結果表明，一種生物化學方法可能會帶來一些線索， 特別是研究這80種已被鑒定的蛋白質（以及其他可能蛋白質）的磷酸化作用（意指磷醯基的附著）。磷酸化通常會關閉或以其他方式調節蛋白質的活性，因此在這種情況下，它可能會改變這些蛋白質的某些功能。

睡眠減少，磷酸化增多

科學家團隊認為，研究Sik3突變型小鼠（他們也稱之為嗜睡小鼠）的磷酸化作用有望帶來一定成果。Sik3基因所編碼的酶發揮著添加磷醯基的作用，而嗜睡小鼠的突變讓這種酶過度活躍，因此增添的磷醯基多於正常情況。研究文章合著者、德克薩斯西南大學和筑波大學的教授劉慶華（Qinghua Liu）表示，這種嗜睡狀態「表明這些突變小鼠大腦中的磷酸化作用存在錯誤或發生了改變。」他最近把工作轉移到了北京生命科學研究所。

他們的實驗比較了嗜睡小鼠和正常小鼠（睡眠充足或處於不同睡眠剝奪狀態）。研究人員首先發現，在睡眠剝奪小鼠和Sik3突變型小鼠的大腦中，一些類似的磷酸化酶呈活躍狀態。他們查看了大腦中的所有磷酸化蛋白質，發現雖然發生變化的蛋白質大致相同，但它們的標記看起來不同。嗜睡小鼠和正常小鼠彼此顯著不同，睡眠充足的小鼠和睡眠剝奪小鼠之間也是如此。特別是，睡眠剝奪小鼠出現了更多的磷酸化作用；此外，嗜睡小鼠的許多蛋白質被磷酸化的程度高於正常小鼠。

總之，在Sik3突變型小鼠和睡眠剝奪小鼠中，80種蛋白質的磷酸化程度高於對照組。研究人員稱這些為「睡眠需求指數磷蛋白質（以下簡稱SNIPP蛋白質）」。他們在後續實驗中發現，小鼠醒來的時間越長，這些蛋白質被磷酸化的程度越高。

有趣的是，這些磷酸化蛋白質中超過80%（有69種）與突觸（神經元相互連接的地方）相關。相較大腦整體，突觸蛋白中的磷酸化比例遠高於大腦作為整體的磷酸化比例。這暗示了突觸和睡眠調節之間的關聯性，這一關聯是睡眠界常討論的問題。

一種名為突觸穩態假說的理論認為，雖然清醒可以通過學習和生成新的記憶來形成突觸連接，但睡著可以讓一些連接被刪除或削弱，從而鞏固和加強重要的記憶。一些研究表明，睡眠可以促進突觸在清醒期間實現更大的活躍度。威斯康星大學麥迪遜分校的教授和威斯康星睡眠與意識研究所成員基婭拉·西雷利（Chiara Cirelli）是突觸穩態假說的提出者之一，她說起這篇研究文章，「有力證據表明睡眠需求與突觸活動有關。」

目前科學家們仍不清楚這些多出來的磷酸化蛋白質究竟如何影響大腦，以及清醒狀態為什麼會導致磷酸化現象。磷酸化如何改變每種SNIPP蛋白質的作用尚不清楚。儘管如此，突觸蛋白-1是個有趣例子，可用以說明發生改變的磷酸鹽起了怎樣的作用。

在突觸中，「上游」神經元將包含許多微小的氣泡般的神經遞質囊泡，它們一直等待著來自遠處的信號。當信號到來，它們會沖向神經元的薄膜並把自身的物質釋放到突觸間隙中，在那裡它們被另一個神經元接收，並傳遞信息。突觸蛋白-1位於這些囊泡的表面。當它被磷酸化時，它們會更接近薄膜。

哈佛醫學院的睡眠研究員和臨床神經學家托馬斯·斯卡梅爾（Thomas Scammell）表示，「也許這些變化能讓神經元做好行動準備。」一種可能解釋是，清醒狀態消耗了突觸附近的神經遞質水平；在這種情況下，磷酸化既調節了新物質的到來，又以某種方式體現大腦的活躍程度。但值得注意的是，沒有一種蛋白質可以單獨地從生物學角度為這一過程提供完整的解釋。

從分子層面解釋睡眠需求

哈佛醫學院神經病學教授喬納森·利普頓（Jonathan Lipton）指出，總體而言，這是一篇令人印象深刻的研究論文。很明顯，研究人員正致力於從分子層面解釋睡眠需求這一尋求已久的目標。「他們在這項研究中提出的觀點是，他們認為某些突觸蛋白級聯反應的變化似乎與不斷增加的睡眠需求相關，」他說，「在分子和神經學水平上，大腦對睡眠的需求是什麼？顯然，這就是他們正在解決的問題。」

利普頓和斯卡梅爾都提出了一些疑慮：讓小鼠保持清醒的方法——把它們放在搖桌上——產生了外力影響。斯卡梅爾想知道，若以更溫和的方式（如，敲打籠子或讓它們玩些東西）剝奪小鼠的睡眠，它們體內是否會產生相同的SNIPP蛋白質。

如果研究表明磷酸化確實對追蹤睡眠需求很重要，那麼它可能只是故事的一部分。荷蘭赫爾辛基大學的睡眠研究員塔里亞·波爾卡-海斯卡寧（Tarja Porkka-Heiskanen）表示，在睡眠剝奪期間突觸中一種被認為非常重要的蛋白質Homer-1並未出現在SNIPP蛋白質列表中。如果Homer-1與磷酸化現象無關，這意味著幾種不同的生化系統可能以互補的方式影響著睡眠需求。儘管如此，研究人員使用的方法並不一定能夠獲取每種蛋白質的磷酸化變化，Homer-1未出現在SNIPP蛋白質列表中也可能是由於這個原因。

研究人員計劃在未來更密切地關注SNIPP蛋白質的作用。研究者已發現，這80種蛋白質中有12種在某些方面會改變老鼠或人類的睡眠，但許多其它蛋白質還未經調查。劉慶華表示，這80種蛋白質只是識別影響大腦記錄睡眠和清醒的重要因素的候選清單。「其中一些蛋白質的重要性可能高於其它蛋白質。還有些蛋白質可能無足輕重。未來仍需要對此展開研究。」

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