深度盤點：乳腺癌治療的7大類靶向藥物總結！

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作者丨因果

來源丨醫學界腫瘤頻道

乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，發病率在逐年上升，且具有年輕化的趨勢，其病死率居女性惡性腫瘤首位，為提高患者的生存率及生活質量，我們要尋求新的治療方法以降低乳腺癌的複發率。

靶向治療作為繼手術、放療、化療三大傳統治療手段之外的一種全新的治療方法，具有特異性強、療效顯著、毒副反應小等優點，伴隨著藥理學和分子生物學研究的深入，靶向藥物的研究和應用也取得了突破性進展。目前乳腺癌靶向治療所針對的靶點或通路主要包括HER-2、VEGF、EGFR、PARP、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

一

針對HER-2靶點藥物

人類表皮生長因子受體2（HER-2）在正常組織中不表達，但在腫瘤組織中過表達。20%~30%的乳腺癌患者發現HER-2基因過表達，其高表達與乳腺腫瘤的發生、發展、預後和轉移密切相關，且該類乳腺癌侵襲性強，預後差。抗HER-2靶向藥物出現後改善了乳腺癌患者的預後，靶向HER2的藥物主要分3大類：

• 第1類是單克隆抗體，包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗。

• 第2類是小分子酪氨酸激酶抑製劑，代表藥物為拉帕替尼。

• 第3類藥物為單克隆抗體和化療葯的偶聯體，代表藥物為抗體偶聯藥物曲妥珠單抗-emtansine（TDM1）。

曲妥珠單抗

曲妥珠單抗（trastuzumab）是全球首個針對HER-2人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅳ區域特異性結合，抑制HER2受體活化。該藥物1998年由美國食品與藥物管理局（FDA）批准上市。曲妥珠單抗在乳腺癌的輔助治療、新輔助治療和轉移性治療方面均佔主導地位。

研究表明曲妥珠單抗輔助治療1年，可使乳腺癌複發相對風險降低46%~52%，死亡相對風險降低約33%。聯合化療可以顯著改善新輔助治療的病理完全緩解率（pCR）、客觀緩解率（ORR）和疾病無進展生存期（PFS）。但需注意曲妥珠單抗的心臟毒性。

帕妥珠單抗

帕妥珠單抗（pertuzumab）是第2個針對HER-2靶標的重組人源化單克隆抗體，與HER2受體胞外Ⅱ區域特異性結合，抑制HER2受體活化。

帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗可治療曲妥珠單抗單葯治療失敗的轉移性乳腺癌患者，且能夠改善患者的臨床緩解率。2014年英國癌症協會決定將曲妥珠單抗、多西他賽、帕妥珠單抗作為治療HER-2陽性轉移性乳腺癌的標準方案。

帕妥珠單抗單葯使用對於心臟具有毒性作用，但這種副作用要遠小於曲妥珠單抗。

拉帕替尼

拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑製劑，可同時作用於EGFR和HER-2兩個靶點。拉帕替尼口服耐受性好，能夠透過血腦屏障，聯合化療對於乳腺癌腦轉移患者療效較好。

目前拉帕替尼主要應用於曾接受過化療和曲妥珠單抗治療的HER-2過表達患者的二線治療。研究顯示，聯合曲妥珠單抗和拉帕替尼這兩種靶向藥物治療一線治療後進展的HER-2陽性乳腺癌患者效果優於單獨使用拉帕替尼，其主要表現在PFS明顯延長，臨床獲益率明顯提高，總生存（OS）有明顯改善的趨勢。

拉帕替尼也表現出了心臟毒性，但與曲妥珠單抗相比毒性較輕。

T-DM1

T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑製劑美坦辛DM1偶連在一起的一種新型HER-2靶向治療藥物。它不僅具有曲妥珠單抗的靶向治療作用及細胞毒物的抗腫瘤作用，更能促進細胞毒性藥物與HER-2表面受體結合，增強對腫瘤細胞的殺傷力，降低不良反應。

T-DM1單葯療效優於拉帕替尼聯合卡培他濱，可顯著延長mPFS和OS。目前臨床上T-DM1已經取代拉帕替尼成為HER2陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療失敗的二線標準治療。

來那替尼

來那替尼（neratinib）是針對HER-2和HER-1多靶點的不可逆性的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑製劑。使用曲妥珠單抗耐葯的HER-2陽性乳腺癌患者在選用來那替尼治療後，依然取得良好的治療效果。

對曲妥珠單抗敏感以及耐葯的乳腺癌患者，選擇曲妥珠單抗和來那替尼聯合治療方案可能會比單葯治療方案更有效。

二

針對VEGF靶點的藥物

貝伐單抗

貝伐單抗（bevacizumab）是全球首個針對血管內皮生長因子A（VEGF－A）亞型的重組DNA人源化單克隆抗體，可選擇性與VEGF結合併阻斷其生物學活性，影響新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長。

2004年2月美國FDA批准貝伐單抗作為全球第一個抑制血管生長的單克隆抗體應用於臨床。但後續研究發現貝伐單抗聯合化療能提高HER-2陰性局部複發或轉移性乳腺癌的mPFS，但OS不獲益，且嚴重不良反應發生率增加。因此，2011年11月美國FDA出於其安全性和有效性的原因撤銷了貝伐單抗用於乳腺癌治療的適應證。

但貝伐單抗在晚期乳腺癌的研究並未終止，IMELDA、TINIA等多項研究顯示貝伐單抗聯合化療一線治療進展後，二線及三線貝伐單抗聯合單葯化療仍可取得PFS及OS獲益。

儘管以上陽性結果重新喚起人們對貝伐單抗治療的信心，但是，鑒於獲益與風險的評估，2014年美國ASCO進展期HER2陰性乳腺癌治療指南提出，貝伐單抗只適合於癥狀嚴重或危及生命的內臟轉移病人。

索拉菲尼

索拉菲尼（sorafenib）是一種針對包括VEGFR等多個酪氨酸激酶受體的多靶點抗血管生成的口服藥物。

研究比較索拉菲尼聯合化療對治療期間或之後進展的HER-2陰性轉移性乳腺癌的療效顯示PFS具有統計學意義，但改善的臨床意義較小，還有待進一步的臨床研究。

雷莫盧單抗

雷莫盧單抗（ramucirumab）是針對VEGF2完全人源化單克隆抗體。

研究表明，雷莫盧單抗聯合多西他賽對比多西他賽聯合安慰劑治療轉移性乳腺癌患者的PFS有所提高，但並未達到mPFS（主要終點），所以雷莫盧單抗是否可用於乳腺癌患者，需要進一步的臨床研究來證實。

舒尼替尼

舒尼替尼（sunitinib）作為多靶點酪氨酸激酶抑製劑，在抑制VGFR和PDGFR的同時，還能抑制Fms樣酪氨酸激酶受體。

一項Ⅲ期臨床研究顯示，舒尼替尼單葯對比卡培他濱治療既往接受過治療的HER2陰性晚期乳腺癌並未帶來生存獲益，所以關於舒尼替尼治療晚期轉移性乳腺癌的方案仍需更多的臨床試驗進一步證實。

三

針對EGFR的藥物

西妥昔單抗

西妥昔單抗（cetuximab）可以特異性地作用於EGFR胞外區，競爭性阻斷表皮生長因子及其他配體與EGFR的結合使得受體失去活性，從而阻斷腫瘤細胞內信號傳導，抑制增殖並誘導凋亡。

在治療乳腺癌方面，大量的臨床前研究已證實西妥昔單抗聯合化療或放療可發揮協同作用，相比西妥昔單抗單葯治療時的客觀緩解率有所提高。

吉非替尼

吉非替尼（gefitinib）作為一種小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑製劑。體外實驗研究表明可以抑制動物乳腺癌的生長，但是多項用於晚期轉移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗顯示的療效並不理想。

有研究表明，對於他莫昔芬治療後轉移或複發的乳腺癌患者，吉非替尼聯合他莫昔芬臨床獲益率高於他莫昔芬聯合安慰劑。

厄洛替尼

厄洛替尼（tarceva）對於曾使用貝伐珠單抗和厄洛替尼的節律性化療的HER-2陰性轉移性乳腺癌患者，使用卡培他濱聯合環磷醯胺、厄洛替尼及貝伐珠單抗治療後，臨床獲益率顯著提高，中位進展時間明顯延長。而在一些體外的研究表明厄洛替尼可顯著性抑制炎性乳腺癌惡化，為以後炎性乳腺癌的治療提供了一個可選擇的方法。

四

針對mTOR的藥物

磷脂醯肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳類動物雷帕黴素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是細胞內存在的一個重要的信號通路，在乳腺癌的發生髮展過程中，PI3K/AKT/mTOR通路發揮重要作用。

它一方面處於HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化參與曲妥珠單抗治療耐葯；另一方面，它還與雌激素受體（ER）信號通路交互激活，參與內分泌治療繼發耐葯的發病機制。

坦西莫司

坦西莫司（temsirolimus）是第一個mTOR抑製劑，Ⅱ期臨床試驗證實坦西莫司聯合來曲唑治療轉移性乳腺癌的療效，研究結果表明，90名乳腺癌患者的臨床獲益率均大於75%。

依維莫司

依維莫司是mTOR靶蛋白的抑製劑，大量研究證明，依維莫司通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆轉芳香化酶抑製劑耐葯。依維莫司聯合曲妥珠單抗應用於HER-2陽性乳腺癌能夠逆轉曲妥珠單抗的耐藥性，同時增強曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。

對於芳香化酶抑製劑治療失敗的絕經後晚期乳腺癌病人，換用其他內分泌藥物聯合依維莫司將成為逆轉內分泌治療耐葯的新策略。2012年7月FDA 批准依維莫斯用於治療激素受體陽性、HER-2 陰性絕經後晚期乳腺癌患者。

五

針對CDK4/6抑製劑

周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）是一類絲氨酸（Ser）/蘇氨酸（Thr）激酶，通過與細胞周期素D結合，從而調節細胞由G1期向S期轉換。

哌泊塞克雷

哌泊塞克雷（palbociclib）是一種CDK4/6抑製劑，能夠抑制CDK4/6，從而阻斷腫瘤細胞增殖。Ⅱ期研究結果顯示，哌泊塞克雷聯合來曲唑對比單葯來曲唑一線治療絕經後ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌病人，PFS顯著獲益（20.2個月vs.10.2個月，P＜0.001）。

基於Ⅱ期試驗取得的重大成果，2015年2月美國FDA加速批准了哌泊塞克雷聯合來曲唑作為初始方案治療絕經後ER陽性、HER2陰性晚期乳腺癌。

六

針對BRCA1/2突變的PARP抑製劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）通過影響DNA損傷修復，造成DNA損傷累積，最終誘導腫瘤細胞凋亡。在三陰性乳腺癌（TNBC）中，由於BRCA1/2常缺陷或突變，PARP抑製劑（PARPI）能抑制BRCA1/2介導的同源重組DNA修復，達到促進腫瘤細胞凋亡的目的，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類化療藥物的療效。

目前，iniparib，veliparib和olaparib作為PARP抑製劑的代表均在進行相關的臨床試驗。

七

其他新型的靶向藥物

氧化酶-2（COX-2）

COX-2在大部分正常組織中不表達，但在多種惡性腫瘤中COX-2過表達。COX-2過表達與腫瘤的生長、增殖、HER-2過表達及患者無瘤生存期降低密切相關。此外有臨床研究表明，COX-2抑製劑聯合芳香化酶抑製劑藥物效果優於單用芳香化酶抑製劑類藥物。COX-2抑製劑作為新的治療靶點，它的療效還需要進一步的研究去證實。

熱休克蛋白（HSP）

熱休克蛋白90（Hsp90）是生物進化過程中一組高度保守的分子伴侶，在腫瘤發生、發展、預後過程中發揮重要作用，已成為新興的抗腫瘤藥物的作用靶點。Hsp90重要的蛋白激酶包括跨膜氨酸激酶受體HER-2、血管內皮生長因子受體、CDK4等。其中HER-2是HSP90最敏感的蛋白激酶，HSP90抑製劑有利於提高腫瘤藥物治療的敏感性。

PD-1及PD-L1

程序性死亡受體1（PD-1）及程序性死亡受體-配體1（PD-L1）是參與腫瘤免疫逃逸的信號通路，目前有研究提示在三陰乳腺癌（TNBC）患者PD-L1表達陽性時，免疫治療藥物（如avelumab）可作為該類患者重要的治療手段。

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（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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