聚焦腫瘤細胞「生存法則」，助力免疫代謝治療！

新聞 09-05

乾貨 | 靠譜 | 實用

2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會將於2018年10月12-14日在上海召開，本次大會重在打造高端的學術交流平台，特設「代謝與腫瘤免疫」分論壇，特邀該領域的頂尖專家和學家共同探討腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用等，敬請期待！（文末附最新分論壇議程）

近年來，腫瘤代謝領域的關鍵科學問題越來越受到關注，腫瘤微環境中腫瘤細胞代謝重編程及其代謝產物等對免疫系統的影響可能為腫瘤免疫治療提供新的思路。

首先有一個問題，腫瘤到底是遺傳性疾病還是代謝性疾病?

關於這個問題，其實在1970年代前，腫瘤被認為是一種代謝性疾病，這主要是基於Otto Warburg的影響。但隨著1970年Otto Warburg的逝世及1971年癌基因的發現，絕大多數人開始轉變觀念，認為腫瘤是一種基因性疾病，而非一種代謝性疾病。不過近年來，雖然人類基因組計劃成功破解了人類自身的遺傳密碼，但不足以解釋癌變的真正原理，加之腫瘤代謝物組學的深入研究，「腫瘤是一種代謝性疾病」這種觀念又被重拾，並被認為是新的腫瘤治療靶點的開發方向。

腫瘤細胞代謝模式是什麼？

目前的研究表明，腫瘤細胞為獲取更多能量滿足自身的「瘋長」，表現為雙重代謝特性，即糖酵解（glycolytic phenotype，Warburg效應）和非糖酵解表型（nonglycolytic phenotype）。

也就是說儘管腫瘤存在旺盛的糖酵解，實際上仍然會保留線粒體有氧代謝。因此之前Warburg所說的線粒體有氧代謝受損導致癌變的發生的假說是片面的。另外，腫瘤細胞也可通過磷酸戊糖途徑(pentose phosphate pathway，PPP)以及絲氨酸代謝途徑等為細胞複製提供生物大分子，同時也會大量利用谷氨醯胺、脂類物質等促進自身的增殖。總之癌症的代謝方式比我們想像的還要複雜，它們會根據自身所處環境的不同而選擇適合自己的代謝方式來滿足自身的增殖，這種通過改變腫瘤能量代謝方式的適應性稱為能量代謝重編程。

腫瘤微環境中除外腫瘤細胞就要數免疫細胞了，那麼免疫細胞的代謝模式是什麼？

免疫細胞代謝模式

關於免疫細胞的代謝，研究表明，其在靜止狀態與激活狀態下對於能量的利用具有明顯差異，以T細胞的代謝模式為例。

一般初始T細胞的代謝基本處於靜止，表現為零增殖，因此只需要維持最基本的營養攝取、最小的糖酵解速率和最少的生物合成即可；其一旦被外界刺激激活為效應T細胞，就呈現為代謝激活狀態，營養物質吸收會增加，糖酵解速率也會上調，蛋白質、脂類和核苷酸合成累積，同時線粒體的耗氧呼吸下調，從而獲得生長及增殖能力併產生子代細胞發揮效應殺傷功能。另外還有記憶T細胞，其代謝模式與初始T細胞類似，維持基本的營養攝取，但是它還會表現出增加的線粒體質量，因此與初始T細胞和效應T細胞相比，會表現出較高的有氧呼吸。

T細胞就是用來殺傷腫瘤細胞的，只有讓T細胞效應功能越強才行，這也意味著需獲取更多的營養物質進行代謝以支持其效應功能的發揮。

腫瘤微環境中的代謝競爭

葡萄糖是重要的能源物質，不管對於腫瘤細胞還是T細胞，稱得上是「主食」了。兩者都處於同一個腫瘤微環境下，葡萄糖的競爭絕對是主戰場，誰勝誰負？

研究表明，腫瘤通過競爭性攝取葡萄糖抑制腫瘤浸潤T細胞的功能，即使在足夠的腫瘤抗原供T細胞識別的情況下仍然如此，以此來影響T細胞的代謝模式抑制T細胞的mTOR活性、糖酵解能力和IFN-γ的產生等。通俗點兒理解，腫瘤細胞本身就處於「瘋長」狀態，飯量驚人相當於一個胖子；T細胞又屬於激髮型的，你不刺激他就可以不吃，答案就顯而易見了。

除此之外，在其他戰場，如氨基酸、脂肪酸和其他代謝物或者生長因子的攝取等，腫瘤細胞在競爭中也占絕對優勢，這也是影響T細胞功能發揮的重要因素之一。

這就結束了嗎？當然不是。

研究還發現，腫瘤細胞除了跟免疫細胞搶吃的之外，還通過自身的代謝產物來影響免疫細胞的功能。

如腫瘤來源的糖代謝產物乳酸：通過酸化微環境，導致CTL細胞中的乳酸不能排出而抑制CTL細胞的增殖、細胞因子的分泌及細胞毒性；另外還通過抑制T細胞和NK細胞IFN-γ的分泌促進腫瘤發生。

還有脂代謝產物前列腺素E2(PGE2)：一類活性很強的炎症介質，可以促進腫瘤細胞存活、增殖、浸潤、轉移以及血管生成。最新研究表明腫瘤細胞分泌的PGE2可以刺激骨髓樣細胞分泌促癌的CXCL1、IL-6和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、抑制脂多糖(LPS)刺激的骨髓樣細胞分泌TNF-α和IL-12、抑制Ⅰ型干擾素依賴的固有免疫細胞的激活、抑制T細胞靶向腫瘤抗原等，進而達到免疫逃逸促進腫瘤發生的目的。此外還有精氨酸、色氨酸（可轉化為犬尿酸）等氨基酸都可抑制免疫細胞的功能。

靶向腫瘤代謝藥物