進口原研葯，為何難以複製?
文| 菠蘿
（一）
最近中國製藥界很熱鬧，接連發生了幾件大事兒：
《我不是葯神》的火熱上映，讓很多人知道了世界上有個東西叫仿製葯。
長生疫苗案震驚全國，廠家生產記錄造假，隨意改變工藝流程，導致疫苗質量出現風險。
漫長等待後，著名的PD-1抑製劑類腫瘤免疫治療藥物（O葯和K葯）終於在中國大陸獲批！
這三件事兒看著不相關，但其實有一些關聯，因為每件事之後，大家都會問一個類似的問題：
仿製葯（包括疫苗），到底和進口的原研葯有啥區別啊？
比如，國產疫苗如果沒造假，和進口疫苗一樣么？國內生產的PD-1抑製劑，和進口藥物一樣么？
都是好問題。
簡單答案：
不能因為藥物靶點相同或類似，就
簡單地
認為它們效果一樣，必須看各自的具體數據，仔細判斷。比如，科學家都知道，市面上不同公司開發的PD-1抑製劑不少，聽起來差不多，但其實從療效，到副作用，每一個都是有區別的。
（二）
要討論仿製藥物問題，有兩個重要概念大家首先得明確。
第一個重要概念，是
進口藥物大致可以分成兩類：化學葯和生物葯。
化學葯
，顧名思義是通過化學合成的辦法生產的藥物。它的活性成分比較簡單，分子比較小，所以也叫小分子葯。口服的藥物基本都是化學葯，大家去印度買的仿製葯，包括易瑞沙，多吉美，或者電影中的格列衛，也都是化學葯。生物葯
，是需要通過生物為載體來生產的藥物。它的活性成分結構複雜，無法人工合成。重組蛋白（比如胰島素），抗體藥物（比如PD-1抑製劑），各種疫苗等，都屬於生物葯，也叫大分子葯。下圖就是化學葯和生物葯的活性成分對比圖，能明顯看出兩者在大小和複雜程度上的差異。
第二個重要概念，是無論仿製化學葯和生物葯，無論是膠囊還是藥片，活性成分都只是一小部分，裡面還有很多別的沒有直接藥效的東西，叫做輔料。
所有的藥物都是活性成分+輔料的混合產品。
輔料是幹嘛的呢？它可以調味，比如小孩吃的止咳糖漿為什麼是甜的？就是因為加了甜味劑作為輔料。
但
輔料最重要的功能，是控制藥效
。雖然輔料本身沒有藥效，但它卻對活性成分發揮療效至關重要。主要輔料很大程度上決定了活性成分在體內如何被吸收，如何被排出。比如，很多口服藥的活性成分都需要在小腸被毛細血管吸收，但如果直接吃，葯可能在胃裡遇到強酸被分解而失效。怎麼辦呢？可以開發一種輔料工藝，包裹住活性成分，保護它能順利通過胃部，到腸道再釋放。
這絕對是個高科技，難度很大，每個大藥廠都有一批科學家專門負責研究輔料和活性成分最佳搭配，這個專業叫做製劑學（Formulation）。
圖：藥物的外觀和體內吸收方式，都和製劑有關
（三）
明白了這兩個重要概念，我們就可以開始討論為啥不同藥物之間會有區別了。
簡而言之，兩者可能出現差異的地方有兩大塊：活性成分不同，製劑工藝不同。
如果把做葯比作做菜，那就是主料可能不同，調料也可能不同。這兩者只要有一個不一樣，出來的菜，無論是色香味，還是營養，可能都完全不同。化學葯是科學家在實驗室用化學方法合成的，活性成分比較單一可控，因此難點和區別主要在製劑上。很多印度仿製抗癌藥的製劑工藝和原研葯是不同的，因此不能說它完全一樣。
而相對化學葯， 要生產效果一致的生物葯難度要高N倍。
因為連活性成分都很難一致！
核心原因，是因為生物葯是由細菌，酵母，細胞株之類的活體生產的，其中的活性成分結構和組成都非常複雜。
舉個例子，如果要仿製著名的PD-1抑製劑Opdivo（O葯），作為一種蛋白抗體藥物，雖然它的核心蛋白序列是公開的，但會有很多細節，包括蛋白質的天然修飾，會隨著使用的生產細胞株不同，甚至同一種細胞株的生長環境不同而變化。打個更簡單的比方，生物葯就像牛奶。牛奶沒法人工合成，只能靠活的奶牛來生產。很顯然，不同公司的牛奶是有區別的，它們的蛋白含量，脂肪含量，雜質含量，都不完全相同。別說兩家公司，即使同一家公司不同農場的奶牛，甚至同一頭奶牛不同時間生產的奶，也不是一樣的。
除了活性成分，生物葯的整個生產和製備工藝也更難。比如，狂犬病疫苗的生產過程，就需要經過細胞製備、病毒接種、病毒收穫、病毒滅活，合併、濃縮、純化，檢定、分裝以及凍乾等環節。
生產過程中的溫度細微變化、輕微震動等任何微小變化，都會影響藥物功能！
同時，由於生物葯原料來自活體生物，因此開始會有很多廢物和雜質，需要多步純化和精密檢測。如果技術不過關的話，不僅效果不好，還有可能帶來嚴重的副作用，比如過敏反應。
因此，生產生物葯很強的大型跨國葯企，都會用極度複雜的生產工藝和嚴苛的生產管控，才能保障生物葯的安全性及有效性。
這就是為什麼頂尖藥廠這麼少，為什麼生產合格疫苗、優質抗癌藥那麼難。
最近的疫苗事件，再次用血淚教訓提醒大家，藥品質量關係著國計民生，商業利益永遠不能凌駕在它之上。
希望中國藥品監管更加嚴格，劣幣不再驅逐良幣。希望所有藥物都能合規，有效，安全！
※喝茶有講究，否則……
※奧拉帕利獲批，中國卵巢癌30年來首個靶向新葯來了！
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