困擾代謝學家20年的謎題：控制身體脂肪的「變阻器」

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近日，美國密歇根大學與范德堡大學的科學家們歷盡千辛，終於確定出一種蛋白質的功能，該蛋白質困擾了代謝科學家們超過20年，它對於治療肥胖和理解懷孕及更年期體重增加具有重要意義。

這種蛋白質名為黑皮質素3受體(MC3R)，MC3R維持著「能量變態（energy rheostasis）」過程。「能量變態」由密歇根大學生命科學學院的負責人Roger Cone命名，這是一種在代謝研究領域非常難以理解的現象。這項研究近日已發表在《Science Advances》上。

缺乏MC3R在正常條件下對小鼠幾乎沒有任何影響。但是當它們的代謝受到挑戰時，沒有MC3R的小鼠比正常小鼠在禁食期間會失去更多體重，而在食用高脂肪飲食時會增加更多體重。

研究通訊作者Cone說：「這項發現加深了我們對能量穩態調節方式的理解。為我們開發抗肥胖藥物打開了新的大門。」

Roger Cone

我們的身體具備平衡能量吸收、消耗以及使用能量的機制。當我們的體重減少時，大腦會增加飢餓感並指示身體保存能量。一旦我們使用的能量減少，大腦就會發送信號以減少食物攝入。這種所謂的能量穩態部分受控於Cone團隊發現的另一種受體蛋白質——黑皮質素4受體(MC4R)。

圖片來源：《Science Advances》

就像牆上的變阻器決定了有多少能量流入燈泡，在這種情況下，「變阻器」設定了能量平衡在MC4R採取行動恢復平衡之前可以被調節到什麼程度設置了上限和下限。當身體經歷了改變能量水平的某些代謝壓力時（比如禁食或進食高脂肪飲食），MC3R確保體內的能量和脂肪平衡不會向任何方向偏移太多。

這種「能量變態」作用使MC3R成為了治療肥胖的一種非常有前景的新藥物靶標。

研究第一作者，范德堡大學醫學院的Masoud Ghamari-Langroudi說：「當我們少食多餐或運動減輕體重時，我們的身體會感知到能量平衡低於既定的下限，並試圖通過減少能量使用和增加食慾來進行調節，以恢復體內穩態。而這個下限就是使體重難以減輕的原因。一種針對MC3R的藥物有可能通過減少下邊界的剛性而起到減肥的作用。它可以通過很多方式成為理想的藥物靶標，因為它可以使人們在改善飲食和運動習慣時減輕體重。」

該蛋白質還在生命周期某些部分的身體能量平衡變化的調節中發揮作用。例如在懷孕和更年期期間，女性體內的脂肪存儲量會上升。

研究共同作者，馬克斯普朗克研究所的Rachel Lippert發現，缺少MC3R的小鼠在懷孕期間的體重增加低於預期，而在其更年期時比普通小鼠體重增加得更多。

這些看似矛盾的結果就是長期困惑研究人員們的原因。Cone和同事們在上世紀90年代中期在小鼠大腦中發現了MC3R和MC4R。他們和其他的實驗室很快確定了MC4R在維持能量內穩態設定點方面的作用。缺少MC4R是目前已知的導致人類肥胖綜合征的最常見原因。

科學家們還不知道為什麼MC3R蛋白質有的時候會導致過度的體重減輕，而有的時候又導致過度的體重增加。

Cone說：「現在，我們終於找到了答案。」

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