免疫代謝檢查點：癌症免疫治療的新途徑

乾貨 | 靠譜 | 實用

2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會將於2018年10月12-14日在上海召開，本次大會重在打造高端的學術交流平台，特設「代謝與腫瘤免疫」分論壇，特邀該領域的頂尖專家和學家共同探討腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用等，敬請期待！（文末附最新分論壇議程）

本文主要探討癌症代謝免疫療法中的新的關鍵突破療法。

腫瘤免疫療法是針對人體免疫系統、增強免疫效應來滅殺腫瘤細胞，對於晚期癌症患者來說無疑是多了新的希望。免疫檢查點抑製劑想必大家已經再熟悉不過了，研究最廣泛兩個免疫檢查靶點是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序性死亡(PD-1)受體，相應的藥物也都已獲批上市。

那麼關於「代謝檢查點」，你了解多少呢？

這裡的代謝主要指免疫細胞的代謝，通過對免疫細胞的各種代謝功能的調節是免疫治療中一個重要的研究分支。

最近，免疫細胞代謝的研究非常活躍，其激活、分化和遷移等都有關鍵的代謝通路和相應檢查點，因此，「代謝檢查點」指的就是代謝通路中的一些重要的酶或受體，其活性的高低直接影響到免疫細胞的免疫功能，可以調控T細胞的抗腫瘤活性。借用於目前大熱的免疫檢查點，也可稱其為「免疫代謝檢查點」。

那麼通過調控T細胞的「代謝檢查點」改變其代謝狀態，獲得更強的抗腫瘤效應功能很可能會是提高癌症免疫療法的下一個新的關鍵突破點。

IDO抑製劑

IDO全稱是吲哚胺2,3-雙加氧酶，負責降解色氨酸，可將其代謝為 N-甲醯基-犬尿氨酸。在癌症患者體內，IDO會過度表達，會造成癌症細胞和免疫細胞交界區內色氨酸濃度的降低。由於免疫細胞對色氨酸依賴性很大（色氨酸一方面用於合成特定免疫肽段或蛋白質，另一方面用於促進免疫細胞的增殖和成熟），所以如果缺乏足夠的色氨酸的話就會導致免疫細胞功能低下。

IDO降解色氨酸（圖片來源於網路）

色氨酸（TRP）被 樹突狀細胞 裡面的IDO降解成犬尿氨酸（KYN）， 樹突狀細胞周圍的 T細胞活性被抑制（明亮的T細胞變黑了）（圖片來源於網路）

另一方面，色氨酸的降解產物N-甲醯基-犬尿氨酸也對T細胞有抑制作用，這對於T細胞來說是二次打擊了。因此，通過IDO抑製劑來阻斷癌症細胞對色氨酸的代謝，來提高免疫細胞的殺傷力。

這屬於典型的通過調節細胞代謝來增強免疫功能的方法，其中GDC-0919和epacadostat這兩個葯，就可直接抑制IDO酶活性從而抑制色氨酸的降解，從而解除T細胞的抑制作用。

ACAT抑製劑

ACAT的全稱是「乙醯輔酶A膽固醇乙醯轉移酶」，作用是通過膽固醇的乙醯化將膽固醇轉化為膽固醇酯。

膽固醇雖然是組成細胞膜的一個重要成分，但是過多的膽固醇進入細胞膜也會產生毒性作用。ACAT是一個很重要的代謝酶。例如， ACAT抑製劑Avasimibe，就曾是輝瑞公司曾經推出的一個心血管重磅產品，不過後來實驗失敗被摒棄。

不過說這麼多，這與T細胞免疫療法有什麼關係？

研究發現，膽固醇酯化酶ACAT1也是T細胞代謝通路中的一個很好的調控靶點，敲除或抑制乙醯輔酶乙醯轉移酶（ACAT1）可以增加CD8+ T細胞膜的膽固醇濃度，令這類殺傷T細胞比原來更容易聚合，更好形成免疫突觸，從而對抗原更加敏感，進而提高免疫療效。（有趣的是，失去ACAT1活性的CD4+ T細胞膜卻未受影響，因此其自身免疫活性也沒有增加。）

上海生化所和細胞所的團隊研究人員後續利用ACAT1的小分子抑製劑在小鼠模型中治療腫瘤，發現該抑製劑具有很好的抗腫瘤效應。而且ACAT抑製劑Avasimibe和PD-1抗體聯合使用可以更加提高腫瘤免疫治療的效果。目前ACAT1抑製劑已經在臨床顯示出一定的安全性，相信後續會有更多好消息出現。

"代謝與腫瘤免疫"分論壇議程

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！