數萬元的癌症免疫治療藥物，還得要腸道菌群做幫手？

文章來源：銳翌健康

眾所周知，抗腫瘤藥物的作用機理比較複雜，而且藥物的作用效果也會受到多種因素的影響。單克隆抗體類免疫檢查點抑製劑是當下最常見的一種腫瘤免疫療法，其中又以抗程序性死亡受體1（PD-1）的抗體研究最多。

就著PD-1單抗Opdivo價格公布的熱度，我們來聊聊腸道菌群在腫瘤免疫治療中的研究進展，特別是作用機制。

什麼是PD-1？

PD-1（programmed cell death protein 1）:程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，PD-L1和PD-L2是其兩種配體。

PD-1和PD-L1結合，會抑制T細胞的殺傷功能，阻礙人體免疫應答，因此是破壞人體健康的「壞人」。而PD-1和PD-L1也成為腫瘤免疫治療的重要靶點。

PD-1作用機理

儘管PD-1與PD-L1能夠抱團作亂，但始終不是連體嬰兒，只要將它們分開，就可以阻止腫瘤細胞的免疫逃逸。而阻止它們結合的就是PD-1抑製劑。

何謂PD-1抑製劑？

PD-1抑製劑：包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新葯。能夠阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而恢復T細胞的正常免疫功能，已在黑色素瘤、腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌等多個適應症顯示療效。簡單來講就是拯救人體健康的「好人」。

PD-1抑製劑作用機理

常見的PD-1抑製劑藥物

就在4天前，也就是本周一，中國首個上市PD-1藥物——Opdivo（歐狄沃）定價出爐：

40mg/10ml 價格：4591RMB

100mg/10ml 價格：9260RMB

體重

每兩周費用

每月費用

50kg

13851元

27702元

60kg

18442元

36884元

70kg

18520元

37040元

80kg

23111元

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遠離疾病

儘管PD-1抑製劑在黑色素瘤和其它癌症的臨床治療中療效顯著，但也存在一定的副作用，常見如發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡及免疫相關炎症反應等；此外PD-1抑製劑還存在異質性大、有效期短的問題。

價格如此昂貴，用在不同患者身上，有的治療效果很好，有的卻絲毫沒有響應，這讓醫生和科學家們都百思不解卻又找不到問題根源。

隨著人體微生物組的火熱研究，科學家們發現了接近問題根源的新途徑。越來越多研究表明人體腸道菌群能夠影響癌症發生髮展以及腫瘤免疫治療效果，那些對PD-1抑製劑治療有效的患者腸道菌群結構與無效患者差異很大。

多個研究團隊通過對患病人群或小鼠模型分析發現，在有明顯應答效果的研究對象腸道中顯著富集的菌群主要包括以下幾種：梭菌目、擬桿菌屬、柔嫩梭菌屬、雙歧桿菌屬以及Akkermansia muciniphila菌(簡稱Akk菌)。

那麼這些菌的作用機制是怎樣的呢？

簡單來講就是能夠促進T細胞應答反應和瘤內CD8+T細胞積累。

Sivan A等人認為雙歧桿菌是與腫瘤微環境中活性特異性抗原T細胞積累有明顯關聯的唯一關鍵菌群，主要包括短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、青春雙歧桿菌及脆弱擬桿菌。

通過大規模測試，他們發現雙歧桿菌和脆弱擬桿菌BF839能夠通過與漫遊的樹突狀細胞相互作用觸發免疫反應，激活腫瘤殺傷性T細胞。此外，樹突狀細胞還能產生重要的化學物質，如細胞因子和CD40，以調節免疫反應。

然而，並不是所有科學家都專註於研究雙歧桿菌。

法國免疫學家Zitvogel帶領的研究團隊在疾病緩解患者體內發現了Akk菌——能夠釋放一種被稱為IL12的特異免疫信號分子，有助於T細胞凝集，並在隨後的回復中給予了詳細的機制闡述。

AKK菌通過水解作用或飲食中多糖發酵產生短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs能夠被任何一種細胞吸收並作為能量來源。

在對抗腫瘤細胞的過程中，SCFAs充當兩種G蛋白偶聯受體（GPR41，GPR43）的配體。

AKK菌產生丙酸鹽，通過GPR43抑制組蛋白脫乙醯基酶（HDACs）的活性，從而誘導組蛋白高度乙醯化,並進一步刺激細胞周期抑製劑p21上調，減少某些IAP家族成員及其半胱天冬酶3,6,7,8下調，最終誘導癌細胞凋亡。

HDACs表達受抑制，導致mTOR-S6K和STAT3信號通路活化並促進一系列細胞因子（Th17，Th1,FoxP3+，IL10，IL17，IFN-γ）產生。

除此之外，美國MD安德森癌症中心Jennifer Wargo牽頭的團隊則通過分析發現在PD-1抑製劑療法中起主要作用的菌群是梭菌目、柔嫩梭菌屬以及脆弱擬桿菌。而造成關鍵菌屬有所差異的原因可能更多是不同的地域和飲食習慣。

亞洲人與歐美人從地域和飲食習慣上來講差異更大，那基於PD-1抑製劑的腫瘤免疫治療響應和非響應人群的腸道微生物又會有怎麼樣的差異？作用機制是否類似？該如何驗證？或許上面的研究可以給我們一些啟示。

參考文獻：

[1] Vétizou M, Pitt J M, Daillère R, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science, 2015: aad1329.

[2] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy[J]. Science, 2015: aac4255.

[3] Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors[J]. Science, 2017: eaan3706.

[4] Wargo J A, Gopalakrishnan V, Spencer C, et al. Association of the diversity and composition of the gut microbiome with responses and survival (PFS) in metastatic melanoma (MM) patients (pts) on anti-PD-1 therapy[J]. 2017.

[5] Gopalakrishnan V, Spencer C N, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients[J]. Science, 2018, 359(6371): 97-103.

[6 ]Santoni M, Piva F, Conti A, et al. Re: Gut Microbiome Influences Efficacy of PD-1-based Immunotherapy Against Epithelial Tumors[J]. European urology, 2018.

[7] 宗方方，譚俊，邵雷，等.腸道菌群調節免疫反應增強腫瘤治療效果[J],工業微生物，2016,46（1）：53-56.

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