科研人員掃描成千上萬的分子對抗難以捉摸的癌症目標

研究人員已經開發出一種系統來加速發現抑制與許多癌症有關的酶的化合物。研究人員用於測試16,000多種化合物的工具和方法。

美國國立衛生研究院的國家推進轉化科學中心（NCATS）的研究人員開發了一種系統，可以加速發現抑制多種癌症相關酶的化合物。研究人員用於測試16,000多種化合物的工具和方法在發表在「生物化學雜誌」上的一篇新論文中有所描述。

酶NSD2在諸如急性淋巴細胞白血病和某些類型的多發性骨髓瘤的癌症中過度活躍，因此抑制NSD2活性似乎是治療這些病症的有希望的策略。但是，到目前為止，研究人員還未能找到任何可靠地阻斷NSD2的化學物質，即使在實驗室的試管中也是如此，更不用說在生活模型中作為候選藥物進行測試。

「完全缺乏可用的化學探針，藥物分子，以幫助研究（NSD2）功能，」負責新工作的NCATS科學家Matthew Hall說。

發現NSD2的化學抑製劑很困難的部分原因是該酶難以在實驗室中使用。NSD2修飾組蛋白，即DNA周圍的蛋白質。由於技術原因，科學家通常會使用酶的片段和組蛋白的片段來研究這種活性。但NSD2僅適用於整個核小體：組蛋白蛋白質單位與DNA結合。

「（NSD2和類似的蛋白質）非常挑剔，因為他們更喜歡只對整個核小體起作用，」霍爾說。「當涉及到他們願意與之互動的時候，他們就是個傻瓜。」

霍爾團隊與生物技術公司Reaction Biology合作，包括主要作者Nathan Coussens，開發了涉及整個核小體的實驗室測試，可用於觀察NSD2是否能夠在各種化合物存在下修飾組蛋白。團隊測試的化合物來自NCATS龐大的生物活性化學品庫。

但是找到一種似乎可以阻斷NSD2活性的化合物只是一個開始。為了確認在最初的大規模篩選中鑒定的化學物質確實是真正可靠且可重複地在未來研究人員的研究中發揮作用的真正抑製劑，NCATS團隊需要使用多種生化方法來確認每種化合物的活性。

「我們篩選了16,000個分子，我們得到了174次點擊，但這並不意味著它們都能正常工作，」霍爾說。「當我們通過（額外的篩選方法）縮小時，我們得到了44個分子。在嚴格要求你的分子向你證明自己之後，你就會將候選人從屏幕上分類出來。」

現在有幾個分子已經在這輪篩選中證明了自己，霍爾的團隊希望繼續尋找可靠的NSD2抑製劑，這些抑製劑可以用作研究工具，然後在未來的道路上，可能作為藥物。

「我們正在計劃篩選數十萬個分子，以便找到可以優化抑制NSD2的分子，並將這些分子傳播給研究界，」霍爾說。

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