炎症性腸病多學科協作診療模式：臨床與科研有機結合的平台
IBD是一組病因未明的慢性非特異性炎症性腸道疾病，包括UC和CD。由於IBD可累及多個系統，其臨床表現多樣，但國內醫院分科越來越細，涉及多學科的疑難雜症容易成為"三不管"地帶。在此背景下，針對類似於IBD的複雜疾病的多學科協作(multi-disciplinary team，MDT)診療模式應運而生，如美國德州大學安德森癌症中心將整個中心劃分成12個MDT組，患者可根據個體特徵被分到不同的MDT組進行診治，並且催生了大量高水平科研項目。此外，為提高對MDT的重視，美國國家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)將符合MDT條件的癌症中心認證為指定的"綜合性癌症研究中心"。我國MDT模式起步晚，在IBD領域的應用還有諸多方面有待改進，尤其是在融入科研方面有大量空白。現結合廣東省人民醫院開展的MDT科研情況和國內外同行經驗，對IBD領域MDT當前需要解決的幾個關鍵"臨床-科研"問題進行探討。
一
當前IBD MDT診療的不足
借鑒MDT應用於其他學科的經驗，運用MDT模式診斷和治療IBD患者具有重要意義，主要體現為MDT可提高診斷的準確性、治療的規範性、隨訪的嚴密性等。然而，不論是IBD診療自身還是參與MDT的相關科室，仍有較多方面有待改進。
(一)IBD的診斷優化需更多的科研支撐
目前IBD主要依據臨床表現、常規檢驗、影像學特徵、內鏡所見及組織病理學綜合診斷，但IBD臨床表現缺乏特異性而容易被誤診。一篇對74項國際研究進行的meta分析表明，有7.5%±8.5%的CD患者被誤診為闌尾炎而進行手術治療，另有4.3%±7.7%的CD患者被誤診為UC。由於目前IBD的診斷缺乏金標準，其疾病的嚴重程度、療效判斷與預後評估也尚無簡易、客觀、可量化的指標。因此，尋找一種簡便、靈敏且特異的診斷方法，並通過建立可信度高的數學模型以早期診斷IBD和實施病情監測，使患者在首診至隨訪全過程中獲益，是當前IBD診療亟待解決的問題。
1．實驗室指標診斷模型優化：
目前IBD的病情評估仍依賴於內鏡及影像學檢查，但這兩者的費用均較高，相較這兩種方法，實驗室檢查具有快速、容易定量等特徵。筆者認為理想的IBD實驗室指標應具有以下特徵，即成本低、耗時短、無創、靈敏度和特異度高，可用於鑒別IBD與非IBD疾病，預測IBD疾病進程和併發症，以及協助治療方案的選擇等。目前比較接近上述標準的實驗室指標有抗酶原顆粒膜糖蛋白2(enzyme resistant particles membrane glycoprotein2，GP2)、糞鈣衛蛋白、乳鐵蛋白等。這些指標僅在某些方面協助診斷IBD或評估其預後，因此能否建立一個基於多項實驗室指標的診斷模型是提高IBD首診率、縮短治療時間窗的關鍵問題，有待於MDT團隊的成員科室共同探究。
2．消化內鏡診斷模型優化：
消化內鏡是消化科醫師的"眼睛"，也是評估IBD預後的形態學指標，是判斷黏膜癒合最關鍵的手段，內鏡檢查對IBD的診斷、病情監測、癌變傾向等有舉足輕重的作用。目前應用於IBD的消化內鏡包括結腸鏡、超聲內鏡、膠囊內鏡和小腸鏡，其中結腸鏡是擬診IBD的一線手段，但是往往由於疾病的不典型性而難以在首診時明確UC或CD。更重要的是，內鏡下的某些現象如回盲瓣口的異常往往僅以文字描述，而未能量化評估。此外，由於IBD病程複雜且漸進，異質性強，因此內鏡檢查容易漏診、誤診，如IBD與腸結核(intestinal tuberculosis)的內鏡下表現有諸多重疊之處，尤其是CD與腸結核的鑒別，是MDT必不可少的議題。此外，腸結核、CD與重度或不典型UC也較難鑒別。因此，對於疑似IBD尤其是CD的患者，內鏡診斷模型的優化是很好的科研選題。通過MDT成員在臨床和科研上的合作，進一步優化內鏡的診斷模型，尤其在定量評估方面，將有助於大大提升內鏡檢查在IBD診斷的準確性。
3．影像學診斷模型優化：
小腸鏡檢查開展的局限性以及膠囊內鏡檢查價格昂貴、病變檢出率偏低等，催生了X線鋇餐、氣鋇雙重造影、CT、MRI等影像學技術在IBD診斷和病情監測方面的應用。研究表明，CT發現腸腔病變的靈敏度和特異度較高，MRI顯示病變波及的範圍、浸潤程度、與周圍組織關係的效果較好。此外，小腸CT造影和小腸MRI檢查不僅能高清晰顯示腸腔內病變，還能清晰地觀察至腸外併發症，如潰瘍、穿孔、狹窄、腸瘺，大大提高了病變診斷的準確性。然而，與內鏡檢查類似的問題是，IBD的影像學診斷尚缺少定量評價和數學化(公式化)的診斷模型，故有較大的主觀性和隨機性。
(二)MDT的相關科室與消化科有更多的合作空間
MDT模式為參與的醫師提供了學術交流平台，更理想的情況是參與者可在MDT診療過程中獲得啟發，從而使自身及團隊的水平不斷提高。然而，消化科與參加MDT的其他科室有待解決更多的問題，尤其是在科研方面。
1．普通外科：
外科手術是IBD治療的"後盾"，尤其是對有併發症的CD，又稱複雜CD，包括合併穿孔、出血、梗阻、局部膿腫或腹腔膿腫、癌變等。研究顯示，CD患者的1、5、10和30年的累積手術率分別為16.6%、35.5%、53.0%和94.5%，且存在較高的手術複發率，為20%～25%。然而，外科手術的適應證往往是這些併發症，其目標是切除病灶和(或)實現消化道重建，並不能根治IBD，其中合理選擇手術時機和手術方式是治療核心，但存在一定的爭議，部分學者提倡早期手術，也有學者傾向於避免過早手術，且認為即使手術也要秉持"節約腸道"的原則。此外，手術分幾期進行也是近年的研究熱點。因此，何時需要手術、選擇哪種手術方式、術後的內科治療、內外科的銜接等都需要MDT成員的研究和商討。
2．影像科：
影像科是IBD的MDT必不可少的成員之一。研究顯示，超聲、MRI和CT檢查對疑診或確診CD的靈敏度分別為90%、88%和84%，特異度分別為96%、93%和95%，說明影像學檢查在診斷和評估IBD病情中扮演著無創的"前哨"角色。然而目前的影像學診斷依據仍然是定性的甚至僅局限於文字描述，很難體現IBD病灶在發生、發展過程中的數字化表現，較難建立一個基於影像學參數的數學模型以對疑似IBD患者進行高靈敏度、高特異度的判斷。為解決上述問題，影像科醫師應與消化科醫師一起致力於解決腸腔狹窄(尤其是在區分炎性狹窄和纖維性狹窄方面)、瘺管管徑、腹腔淋巴結異常等影像學現象的量化描述，以及回答上述現象對於診斷IBD靈敏度和特異度等重要的科學問題。
3．病理科：
病理學診斷可謂IBD的形態學"判官"。既往經驗表明，非乾酪樣肉芽腫、裂隙樣潰瘍、淋巴細胞聚集、全層炎提示為CD，而隱窩結構異常、上皮異常和炎性浸潤往往支持UC診斷。然而，符合上述典型表現的病例並不多，一方面可能與內鏡醫師取材不準或擬診IBD治療後黏膜好轉從而影響了內鏡下表現有關，另一方面可能與病理學診斷缺乏更科學的評價指標有關。與內鏡及影像學檢查一樣，缺乏定量和數學化的診斷模型是IBD病理學診斷的短板。為解決上述問題，病理科醫師同樣需與消化科醫師共同研討，不僅要確保內鏡醫師取材準確、嚴謹，而且病理科醫師的報告應包括病變範圍、程度、活動情況等信息，並量化中性粒細胞浸潤的程度、肉芽腫面積、裂隙深度等指標，以上是建立數學化病理診斷模型的基礎。
4．營養科：
營養是IBD的"後勤保障"。IBD的病程長，容易轉為活動期，因此往往合併營養不良，其發生率為25.0%～69.7%，嚴重營養不良的發生率為1.3%～31.6%。小腸是營養吸收的主要部位，而CD病變部位多位於小腸，有時甚至可累及整個消化道，故CD患者營養不良較為常見，且多較嚴重。營養不良不僅會降低患者的免疫功能和抗感染能力，還會增加術後併發症的發生率，影響療效。由此可見，營養支持與藥物、手術等治療手段同等重要，貫穿於IBD的整個治療過程中。然而，目前多數醫院的營養科尚未參與臨床科室的實質性診療活動，包括MDT。對於IBD患者而言，理想的臨床場景應是消化內科醫師與營養師一起查房，共同制定膳食方案，且營養師要對一些不合理的膳食醫囑進行點評(如某些抗生素可能影響營養成分的吸收)，根據患者營養狀況靈活調整臨床用藥。此外，關於營養要素如維生素對不同IBD患者預後的影響，尤其是A1型CD，尚有諸多的探索空間。
5．風濕免疫科：
腸外表現在CD患者發生率較高，為6%～47%。腸外表現可發生在任何器官和組織中，對患者的身體狀態和生命質量有很大影響，也使疾病的治療更加複雜。有文獻報道，IBD腸外表現最常侵犯關節、皮膚、心血管系統和眼部，其次為腎和肺。目前認為IBD腸外表現與機體的免疫狀態直接相關。對於以發熱、腸外併發症為突出癥狀的疑似IBD患者，往往首診於風濕科；而以發熱、腹痛為主訴的兒童或青少年，往往懷疑IBD而請消化科醫師會診。這其中如何鑒別風濕病[如原發強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)]和IBD的關節併發症(以關節癥狀為主)，同樣需要不同科室會診討論，而MDT成員可以通過疑難或罕見病例積累經驗。此外，目前關於IBD關節併發症的生物製劑治療、預後評估、病情發展，以及預後與T淋巴細胞亞群的關係等，還有大量空白有待彌補。
6．兒科：
歐美報道15歲以前發病的IBD患者佔14%～20%，我國兒童IBD的發病率也有所增長。IBD患兒早期往往缺乏特異性癥狀，但病情可較成人急劇、嚴重，給診斷與治療帶來了困難。CD幾乎是消化科接診兒童患者的唯一病種。與成人不同的是，兒童IBD的治療還需重視疾病對生長發育和心理的影響。然而，在IBD的治療過程中通常需要使用生物製劑或免疫抑製劑，這也許會發生不良反應。此外，英夫利西單克隆抗體、阿達木單克隆抗體以及硫唑嘌呤、沙利度胺等免疫抑製劑對兒童的免疫功能，尤其是黏膜調節性T淋巴細胞的功能，以及營養和生長發育造成何種影響，還需兒科及消化科共同研究。
7．呼吸科：
腸結核和CD均是消化科的疑難病，兩者在臨床表現、影像學表現、內鏡表現、病理表現等方面均十分相似，故診斷較為困難。腸結核與CD的發病率近年均呈上升趨勢，因此，腸結核或IBD患者常可因為癥狀不典型或輔助檢查的漏診、誤診而不斷在呼吸科與消化科間就診。對於疑似腸結核的患者，臨床醫師需準確識別其肺部不典型病變(纖維條索影、胸膜增厚等)以更好地與IBD鑒別，更重要的是，如能建立鑒別腸結核和IBD的數學模型，將是呼吸科和消化科醫師邁向量化診斷的關鍵。
二
隨訪是理想的科研切入點
缺少隨訪環節的討論是當前MDT模式的另一大問題。IBD病情複雜、不確定因素多，因此隨訪對於IBD的病情監測有重要作用。目前認為UC是繼腺瘤和腺瘤病之後的第3個結直腸癌的癌前病變。最新統計顯示，約3.7%的UC和1.8%的CD可發展為結直腸癌，因此部分歐美國家偏向於放寬腸道切除的適應證，從而降低IBD患者的癌變率。然而，部分IBD患者由於嚴重的器質性疾病而無法進行手術，尤其是老年UC患者。對於不能手術者，應定期隨訪行消化內鏡檢查，並進行活組織檢查，如為可疑不典型增生，應建議患者接受手術治療，或近一步嚴密隨診；如為重度不典型增生、高級別上皮內瘤變或結直腸癌，都應進行手術治療。對於初發病例、臨床表現和影像學或內鏡檢查以及活組織檢查難以確診時，也應隨訪觀察3～6個月。但是，我國的IBD手術接受率仍不高，術後隨訪複發及癌變的發生率如何等更有待研究，後者是IBD臨床方向科研項目的發掘點，然而該項工作有待消化內、外科醫師聯合開展。
隨訪作為IBD的MDT模式中不可或缺的環節，除了在療效評估、預後判斷等方面發揮著重要作用外，更是科研的巧妙切入點，例如對於使用英夫利西單克隆抗體的隨訪患者，國內外已開展谷濃度及抗抗體的檢測，為口服維持藥物的選擇提供了有力依據，目前已有較多報道。免疫抑製劑是維持IBD患者持續緩解的常用藥，目前僅硫唑嘌呤有較完整的隨訪體系(如6-硫代鳥嘌呤核苷的血葯濃度等)，尚缺少沙利度胺、環孢素、他克莫司等其他免疫抑製劑的整套完整流程，後者應該包括藥物的安全有效濃度、不良事件發生率，甚至包括藥物的自身抗體等；此外，應該建立基於中國人群的口服免疫抑製劑的療效和安全性評價資料庫。
三
筆者所在單位開展IBD專病MDT的介紹
(一)筆者所在科室(單中心)的MDT效果與患者獲益
1．應答率：
自2016年6月30日成立IBD專病MDT小組以來，本中心每月至少進行4次討論。目前已對75例疑似IBD患者進行了討論，全部患者均通過MDT得到確診，其中IBD患者71例(94.67%)，包括67例CD和4例UC，且全部患者在討論後均得到最優或最個性化治療(含生物製劑治療)。通過MDT給予針對性治療，以上71例IBD患者(觀察組)的應答率為91.55%(65/71)，無應答率僅為8.45%(6/71)。與2015年5月至2016年5月收治的63例首診IBD患者(開展MDT前，即對照組)相比，觀察組的應答率提高[91.55%(65/71)比79.37%(50/63)；χ2＝4.072，P＝0.044]，主要原因是開展MDT後對機會性感染的識別率提高，另一原因是開展MDT之後谷濃度和抗抗體的送檢率提高，這為失應答患者的方案調整提供了直接依據。
2．手術率：
觀察組的71例IBD患者僅2例接受手術，均為B3型，1年累積手術率僅為2.82%；對照組63例患者有8例接受手術，年手術率達12.67%，差異有統計學意義(Z＝－2.164，P＝0.030)。
造成以上差異的主要原因有：
通過MDT深化了對CD患者蒙特利爾分型的認識，並根據分型對患者進行了有針對性的談話；
MDT為建議患者使用生物製劑提供了更多依據，從而提高應答率，降低手術率。
3．滿意度：
觀察組患者的療效滿意度為98.59%(70/71)，1例不滿意CD患者為B3型且不同意接受生物製劑及手術治療；對照組的滿意度為90.48%(57/63)，兩組的療效滿意度差異有統計學意義(Z＝－2.099，P＝0.036)。造成以上差異的原因是MDT多位醫師到病房查看患者，提升了患者的被尊重感，並且治療應答率的提高使患者的滿意度提高。除針對患者的滿意度調查外，本中心還對7位參與MDT的他科醫師及11位本中心副高職稱以上的消化內科醫師進行了調查，結果顯示滿意度為100%，其中原因之一為通過MDT，本中心制定了較完整的IBD患者入院檢查單及隨訪流程(圖1)，後者促進了廣東省人民醫院CD患者臨床路徑的優化，使首診CD患者的住院天數由對照組的(21.35±7.26) d縮短至觀察組的(12.19±3.35) d，差異有統計學意義(t＝4.023，P＝0.011)，大大提升了床位的周轉率，從而保證了臨床醫師的滿意度。
IBD患者的隨訪流程
圖1
(二)MDT團隊的科研成果
MDT不僅為不同科室的醫師提供了交流合作的平台，還最大程度地實現了臨床與科研的緊密結合。目前筆者所在科室已與營養科專家合作，共同開展IBD患者的維生素代謝情況及其與生物製劑療效關係的研究。此外，還與華南理工大學生物科學與工程學院進行了IBD患者腸道微生態及免疫的合作研究。團隊在施行有針對性臨床治療的同時，也對患者進行了長期的指標檢測、療效評定與隨訪，並建立了微信群以實現病情監測、飲食指導和心理疏導，大大提高了患者的依從性和隨訪率。在論文寫作方面，目前已在科學引文索引雜誌發表MDT關於CD患者隨訪的論文1篇，且已在中華醫學會系列雜誌發表文章2篇，本科室還將與病理科、影像科進行更深層次的科研合作。在上述工作基礎上，本中心在廣東省人民醫院首屆全院MDT競賽中榮獲一等獎(http：∥www.gdghospital.org.cn/NewsMessage-16863.aspx)，在吳階平醫學基金會中國IBD聯盟年會上介紹了MDT團隊的建設經驗，得到廣大IBD同行的認可。
(三)MDT病例介紹
患者女，58歲，因反覆腹痛8年，加重伴渾濁尿2月余於2017年4月5日入住廣東省人民醫院，於入院後第10天第1次行MDT，考慮為"CD侵犯膀胱形成迴腸膀胱瘺"所致渾濁尿(圖2)。患者不同意使用生物製劑，且存在骨髓增生明顯低下而未使用硫唑嘌呤，隨訪過程中患者腹痛有所緩解，但渾濁尿未明顯改善，遂於2017年6月25日行第2次MDT，綜合意見認為該患者有手術指征而轉普通外科行迴腸部分切除術＋膀胱修補術。術後患者恢復良好，目前使用硫唑嘌呤＋美沙拉秦維持治療，貧血及體質量逐漸改善，ESR持續下降，無明顯骨髓抑製表現。該患者的獲益源於2次MDT專家的寶貴意見。
圖2
1例"腹痛合併渾濁尿"中老年女性患者的盆腔影像學表現 A 計算機斷層掃描檢查顯示迴腸遠段腸壁明顯增厚(箭頭所指) B 計算機斷層掃描檢查顯示迴腸穿孔形成瘺管並累及膀胱(箭頭所指)，子宮缺如 C T2加權磁共振成像示迴腸遠段內瘺形成、腸腔狹窄(箭頭所指) D T1加權磁共振成像示炎性腫塊累及膀胱前上壁(箭頭所指)
四
對優化MDT模式的展望
目前國內消化科醫師多從臨床角度看待MDT，尚缺少科研觸角，後者是科研產出率低的重要原因。此外，國內大多醫療機構長期以來未將隨訪工作提升到管理、質量控制、科研探究的高度，大大縮小了從臨床中發現問題的可能性，因此筆者呼籲消化科醫師增強科研意識，要善於捕捉MDT過程的細節，尤其是其他科室醫師的發言，並將這些細節衍生為科學問題，通過合理的科研統計，將重要的臨床現象進行量化評價並找出差異，從而落實解決臨床問題，後者是IBD臨床-科研互動的理想境界。
中華消化雜誌, 2018,38(5) 戴世學 沙衛紅
作者：戴世學 沙衛紅 來源：消化科空間
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