中國科學院戰略性先導科技專項「病原體宿主適應與免疫干預」課題申報指南

中國科學院戰略性先導科技B類專項「病原體宿主適應與免疫干預」（以下簡稱「專項」）已獲批立項，即將進入實施階段（2018-2022）。

專項以「病原體宿主適應與免疫干預」為核心需求，著力解決以下科學問題。闡明流感、SARS等新發突發傳染病病原的來源及傳播機制，為新發突發傳染病的預警預報提供理論依據；闡明結核等耐葯病原菌的耐葯機制，發現病原菌藥物新發靶標；闡明急性感染過程中的免疫識別與應答、免疫記憶及過度免疫導致器官損傷的機制，為疫苗研發及臨床治療提供理論依據；闡明慢性感染過程中免疫逃逸和免疫耗竭機制，為免疫治療性策略提供理論依據；基於急慢性感染與宿主相互作用機制的研究，提出新的免疫干預策略，對久攻未克的世界難題如艾滋病疫苗、流感通用疫苗的設計等提出理念和策略。

依據中國科學院戰略性先導科技專項管理規定，圍繞專項目標，採用頂層設計，通過重點任務委託和自由招標相結合的方式組織專項研究任務實施和團隊建設。

一、申報範圍及研究內容

按照專項總體實施方案框架和中國科學院先導專項管理規定，專項共設五個項目，包括：1、病毒溯源、跨種傳播及致病機制；2、病原菌的致病與耐葯機制；3、病原體免疫應答與免疫逃逸；4、免疫干預新理念、新策略；5、感染與免疫研究的新方法、新技術。在所屬項目下按招標方向進行申報，同一研究內容不能在不同項目重複申報。

專項以上述項目為基礎，瞄準重大科學問題，設立三個專項內團隊聯合攻關方向：流感通用疫苗、基於NK細胞的免疫治療、新發突發傳染病預警。專項鼓勵與支持課題組參與聯合攻關，參與聯合攻關團隊在同等水平下優先入選項目，優先提升資助等級。

項目一、研究病毒溯源、跨種傳播及致病機制

本項目靶向「新發突發傳染病預警與防控」這一前沿科學問題，針對自然界病毒複雜性、傳播途徑和致病機制多樣性等國際公認科學難題，從病毒的分子流行病學、跨種傳播機制以及病毒與宿主相互作用三個方面展開研究，改變新發突發傳染病被動應對局面，從而變成主動監測預警。擬對以下3個重點方向進行招標：

1、新病原的溯源、進化及傳播機制：

針對新發突發傳染性病毒，追蹤其自然宿主（鳥、蝙蝠和嚙齒類等）和媒介宿主（蚊蜱等）攜帶的病毒及其變異體，了解其時空和地理分布狀況，分析其在自然界起源、進化和變異規律。針對不明原因發病的患者、以及發病和健康動物（包括我國周邊地區及一帶一路地區樣品），進行未知病原檢測和病原組研究，探索和確定具有潛在感染人和動物風險的病原。包括：病毒溯源和新病毒發現，病毒起源與進化，病毒傳播和擴散機制等。

2、病毒跨種感染和致病的分子機制：

針對重要新發突發和烈性病毒（流感病毒、埃博拉病毒、冠狀病毒、馬爾堡病毒、沙粒病毒等），通過研究其入侵不同宿主細胞的能力以及在不同宿主細胞的複製能力，解析影響其跨種感染的關鍵分子及其致病機制。包括：病毒入侵，病毒複製和組裝，以及感染模型。

3、病毒與宿主相互作用機制：

針對急性和慢性感染的病毒，研究病原與宿主（包括自然宿主、媒介宿主、人類）相互作用關係，解析調控病毒感染和複製的重要宿主因子，闡明感染性疾病發生、發展和轉歸的分子機制，並進行新型抗病毒手段的應用基礎研究。包括：宿主因子及其作用機制，病毒變異與逃逸機制。

項目二、病原菌的致病與耐葯機制

本項目擬系統、深入地研究結核分枝桿菌等重要病原菌在感染、致病、適應和調節宿主免疫應答、耐葯發生等過程的分子機制，以及病原菌、人體微生物組與宿主之間的互作調控機制。致力於取得病原菌致病和耐葯機理研究突破，並發現病原菌診斷與治療潛在新型藥物靶標。擬對以下3個重點方向進行招標：

1、病原菌致病相關因子的系統發現和功能研究：

系統發現結核分枝桿菌等重要病原菌致病相關因子並確證其與致病的關係；構建病原菌致病因子互作網路並進行功能驗證；闡明病原菌關鍵致病因子的結構基礎和功能。

2、病原菌與宿主互作機制研究：

鑒定和確證與結核分枝桿菌等重要病原菌感染、致病密切相關的病原因子（包括分泌性效應蛋白和細菌表面蛋白等）和宿主因子（包括宿主限制因子和易感因子）；闡明病原菌與宿主蛋白間互作的結構基礎和生化機制；探尋病原因子在感染過程中對宿主信號通路及細胞功能的調控作用及分子機制；研究宿主因子及人體微生物組對病原菌感染、致病的影響及其分子機制。

3、病原菌耐葯機制研究：

鑒定和驗證重要病原菌耐葯相關新基因；闡明耐葯相關因子的結構基礎和功能；探尋耐葯新機制並開發耐葯快速檢測新技術。

項目三、病原體的免疫識別活化與免疫記憶

本項目深入研究病毒的天然免疫識別受體（胞內/外）及其免疫信號通路，力圖發現新受體、新通路、新機制；加強對記憶性細胞毒性T細胞和記憶性B細胞的形成機制的研究，發現可提升抗病毒能力的關鍵免疫分子和調節通路。擬對以下3個重點方向進行招標：

1、病原體的免疫識別與調控：

深入研究病毒的天然免疫識別機制，發現抗病毒天然免疫新受體、新通路；研究獲得性免疫、代謝系統或神經系統等對抗病毒天然免疫反應的調控作用，揭示病毒性免疫反應的轉歸機制。

2、病原體的免疫逃逸與免疫耗竭：

建立國際領先的慢性病毒感染動物模型；描繪病毒誘發免疫耐受/耗竭關鍵細胞和分子機制；查證重大慢性病毒疾病中介導免疫耐受/耗竭的新卡控點，並獲得調節卡控點的手段與方案。

3、病原體的免疫損傷與惡性轉化機制：

比較急慢性病毒感染所導致免疫損傷的不同病理學機制；比較不同病原體導致免疫損傷的組織器官特性、共同規律與器官間互調機制；發現阻滯病原體持續感染的效應細胞與關鍵分子，揭示其在持續感染所致惡性轉化中的作用和機制。

項目四、研究免疫干預新策略、新理論

本項目在上述三個項目的基礎上，以病原感染以及免疫機製為基礎，提出免疫干預新理念、新策略。發展新型疫苗、新型免疫治療手段。以「流感通用疫苗」這一世界難題為突破口，重點解決1-2個科學難題，並實現1-2個應用成果的產業化。擬對以下3個重點方向進行招標：

1、急性炎症-慢性炎症-癌症轉化過程中免疫微環境中各類細胞的功能轉化：

了解各種免疫細胞及間質細胞與腫瘤細胞的相互作用網路調控機制及對炎症-癌症轉化的作用；以免疫微環境為靶點，研發多靶點、系統性阻斷炎症-癌症轉化的免疫治療策略。包括：針對各種靶點的特異性抗體免疫調節和CAR-T、TCR-T和CAR-NK等細胞治療新策略和新理念。

2、病原體感染過程中中和抗體產生機制及單克隆中和抗體篩選：

針對不同病原體感染，利用各種新技術開展病原體感染康復病人中和抗體的分離及抗原表位的鑒定，一方面為新型疫苗的設計提供依據；另一方面製備單克隆中和抗體用於病原體感染的預防和治療，完成部分抗體的臨床前實驗。

3、新型疫苗及佐劑設計的新策略：

針對新生突發傳染病病原體設計安全、快速、有效的疫苗；對長期以來疫苗研發進展緩慢的病原體以及癌症在新的免疫理論的指導下，提出新的疫苗設計策略（如：依據中和抗體產生特性設計的人工合成疫苗、基於樹突狀細胞的新型疫苗、納米疫苗、以結構生物學為基礎的基因工程疫苗及抗體設計）；同時開展新型免疫佐劑的研究。

項目五、感染與免疫研究的新方法、新技術

本項目將結合專項的重要科學問題，特別是針對病原侵染及宿主細胞免疫過程的可視化、病原微生物和宿主細胞的異質性、耐葯菌發生髮展規律、新葯和新型疫苗的研究方法和評估方法等，開展前沿技術研究。採用的方法如超分辨成像技術、生物感測技術、納米生物學技術、器官晶元技術、單細胞技術、合成生物學技術等。新技術新方法的突破，不僅將解決本領域的科學難題，還可能帶動新型產業發展。擬對以下6個重點方向進行招標：

1、病原感染過程高時空分辨示蹤：

針對病毒和細菌感染和宿主免疫過程的科學問題，建立高時空分辨監測技術手段，使病原侵染過程的關鍵步驟可視化，實時示蹤詮釋病原感染細胞和組織、以及宿主免疫過程，深層次揭示病原感染和致病機制。

2、人源類組織器官晶元和人源化小動物模型：

發展類人組織器官晶元，建立體外病原感染及免疫模型，並開展藥物評價及藥效學研究；針對重要病原感染與免疫研究，建立人源化小動物模型。

3、病原菌拉曼指紋圖譜和病原菌單細胞生物學：

建立病原微生物的單細胞拉曼指紋圖譜庫，實現對病原微生物的快速鑒定及耐藥性的快速測定；研究病原菌的耐葯、致病等單細胞生物學。

4、抗細菌耐藥性噬菌體分子快速進化：

針對臨床上耐藥性日趨嚴重、而新葯研發速度跟不上的難題，依據噬菌體的細菌特異性，採用合成生物學和定向分子進化技術，建立快速、高效、廣譜性的抗耐葯菌噬菌體藥物研發新策略。

5、納米抗原和抗原結合組學：

理性設計類病原納米抗原，研究其體內特異性免疫細胞反應，發展新型疫苗技術；開展病原-宿主結合組學，系統性地尋找和鑒定受體和免疫因子、揭示病原-宿主互作機制與免疫應答機理。

6、病原篩查新技術和感染與免疫研究新技術原理：

針對傳染病高發、突發公共事件，建立快速、高靈敏、高通量的病原免疫分析新方法，為新發突發傳染病的監控和預警提供支持；針對感染與免疫研究中的瓶頸問題，通過跨學科研究，探索建立先進的新技術原理。

二、申報要求

1．要求所有申請人獲得所屬項目負責人的推薦。

2．申請人要求具備高級職稱，主要從事與專項相關的研究並具有較好研究基礎，要求保證4/5以上時間用於本先導項目研究工作，申請此專項任務的人員不得同時承擔其他在研先導專項任務。

3.申報內容符合指南申報方向和研究內容。

三、項目資助檔次與經費

每個項目設置重點課題和培育課題。

重點課題要求申請人有良好的研究基礎（如發表過相關的PNAS級別以上的SCI論文，或有重大應用成果產出等），課題具有較高的創新性或重要的應用前景，預期可以取得重大的原創性成果。重點課題每年資助經費不少於100萬元。

培育課題主要是探索性課題，要求課題具備創新性和一定的前期基礎，每年資助經費約50萬元。

四、申報受理與遴選

申請函限兩頁（可附1張圖），正文小四號宋體。申請函中請寫明所從事研究是否參加流感通用疫苗、基於NK細胞的免疫治療、新發突發傳染病預警三大科學問題的聯合攻關。

3. 遴選結果通知。專項總體組將於2018年10月8日以前通過電子郵件通知遴選結果和資助強度，並附上正式申報書模板。

4. 通過遴選的課題組，請將紙質版正式申報書及單位項目匯總表於10月21日前寄出（以郵遞記錄為準）至中國科學院微生物研究所，同時請各申請單位將申請書與匯總表電子版發送至專項辦郵箱，逾期不予受理。申請受理後將進行形式審查，如申請內容不符合指南或有違反有關規定（如不能包含涉密內容）等情況的，不予受理。

五、聯繫方式

1．郵寄地址：

北京市朝陽區北辰西路一號院3號，中國科學院微生物研究所E102

郵編：100101

2．聯繫人：專項辦公室 仝舟

來源：中國科學網

本期編輯：Tony

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