一類HIV-1逆轉錄酶抑製劑的設計合成、分子對接與生物活性的研究

導讀：近日，印度學者報道設計合成了14個新的噻唑基取代的噁嗪衍生物，並對它們的抗HIV-1逆轉錄酶的活性以及部分化合物分子對接進行了介紹。相關研究發表於European Journal of Medicinal Chemistry，題為「Design，synthesis，docking studies and biological screening of 2-thiazolyl substituted 2,3-dihydro-1H-naphthol[1,2-e][1,3]oxazines as potent HIV-1 reverse transcriptase inhibitors」。

研究背景：逆轉錄是逆轉錄病毒生命周期的主要和特徵步驟，多項研究報道HIV-1 RT抑製劑能在病毒生命周期的早期抑制病毒的複製。含有1,3-噁嗪核的Efavirenz是一種非核苷酸逆轉錄酶抑製劑（NNRTI），於1998年獲得美國FDA批准，目前已被臨床應用。由於HIV複製速度快、缺乏校對活性，HIV會產生耐藥性，因此必須開發新的NNRTIs。這種具有1,3-噁嗪核的化合物在天然產物和生物活性分子中佔有重要地位，具有廣泛的生物活性。

Fig. 1. Structure of Efavirenz

結果速覽：研究人員基於對接研究和SAR研究，通過摻入1,3-噁嗪和噻唑合成了一系列新型萘並噁嗪衍生物。

Table 1.Structural data of synthesized compounds

Table 2.Screening of naphthoxazine derivatives for inhibition of HIV-1 Reverse transcriptase activity by RNA dependent DNA polymerase assay in cell free system

實驗數據表明，合成的14種化合物在RDDP體外試驗中對1mg/mL的HIV-1 RT都具有抑制作用，但4g,4h,4m和4n活性最好。

Table 3.EC50 of selected naphthoxazine derivatives as determined by in vitro RNA dependent DNA polymerase activity assay

通過RDDP法測定的EC50值表明，四種化合物都有很好的活性，但4m和4n的抑制濃度比對照的Inophyllym B低約3倍，比Efavirenz小2.5倍。

通過分子對接發現這些化合物與RT活性位點有顯著結合。

Fig.2.3D and 2D view of binding of compound(4h and 4n) with the active site of HIV-1 RT

萘並噁嗪核的角度和3D取向促進HIV-1RT活性位點處的氨基酸與噁嗪氧之間的氫鍵作用，對RT酶顯示相當好的抑制作用。在設計的14個化合物中，4g,4h,4m和4n顯示出顯著的抑制作用，由於氟（以及三氟甲基）的強電負性，通過疏水相互作用改變化合物的親脂性從而增強和酶的結合親和力。由於三氟甲基的尺寸最匹配，所以4m和4n顯示出比4g和4h更強的效力。

此外，通過測定HIV-1感染人群體內CD4+T細胞系CEM-GFP中CC50和EC50值來確定化合物的TI(Therapeutic Index)發現，4m和4n具有相對較高的TI，這與目前使用的RT抑製劑相當或更好。

結語：基於分子對接和構效關係的研究合成了一系列噁嗪衍生物，均具有一定的RT抑制活性。此外在CD4+T細胞系中分析了這些分子抗HIV活性，表明部分化合物的治療指數良好或優於一些已知的HIV-1 RT抑製劑。

作者：碳硼酸

本期編輯：Tony

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