北大宋艷研究組揭示神經祖細胞命運鎖定新機制

2018年9月5日，生命科學學院宋艷研究組題為The retromer complex safeguards against neural progenitor-derived tumorigenesis by regulating Notch receptor trafficking的最新研究成果在線發表於國際知名學術期刊 《eLife》。該研究發現Retromer複合體作為「拆彈部隊 (bomb squad) 」將神經祖細胞內可能被「引爆」的Notch受體及時「拆除」並運離，從而確保神經祖細胞的命運鎖定，防止腦腫瘤的發生。同期，eLife雜誌對該研究成果進行了亮點新聞推送。

單方向 (unidirectional) Notch信號的正確建立和維持對於多種幹細胞譜系中的細胞命運決定和穩態調控都至關重要。譬如，神經幹細胞不對稱分裂時會將Notch負調控因子Numb不對稱分配至未來神經祖細胞中，進而通過由Numb介導的Notch受體內吞來下調Notch信號，建立從神經祖細胞至幹細胞的單方向Notch 信號。然而，幹細胞譜系內防止Notch信號細胞自主性 (cell-autonomous) 異位激活的分子調控機制還尚不清楚。利用果蠅神經幹細胞譜系作為理想模型，宋艷研究組發現，雖然Numb的不對稱分配促使神經祖細胞質膜上Notch受體的不對稱內吞，卻同時增加了Notch受體在祖細胞胞內被異位激活的風險。通過遺傳篩選，他們發現，逆轉運複合體Retromer是化解這一危機的關鍵。Retromer複合體是一個進化上高度保守的內體分選 (endocytic sorting) 複合體，主要介導跨膜蛋白從內體 (endosome) 到反式高爾基體網路或質膜的逆向囊泡運輸。之前的研究表明Retromer複合體在動物體發育過程中起著重要作用，而其功能障礙與包括阿爾茨海默症、帕金森綜合症等神經退行性疾病在內的多種人類疾病的發生息息相關。

宋艷研究組發現，Notch受體在內吞入神經祖細胞後，由E3泛素連接酶Itch/Su(dx) 介導其多泛素化修飾。高泛素化Notch受體在多囊泡體 (multivesicular bodies; MVBs) 上被分選進入ESCRT系統，進而在溶酶體被降解。然而，由於神經祖細胞內Notch多泛素化修飾效率過低，部分Notch受體的泛素化水平不足以被ESCRT複合體識別並分選進入降解途徑。Retromer複合體作為「拆彈專家」，可以及時將這些低泛素化Notch受體「拆除」、運離，並促使它們進入下一個泛素化-ESCRT-溶酶體途徑，直至被有效降解。當Retromer複合體功能受損，不能被及時運離的低泛素化Notch受體在多囊泡體內急劇積累，並以配體依賴性方式被異位激活，導致神經祖細胞命運逆轉，去分化成為過度增殖的神經幹細胞，最終引起可移植、侵染性強的神經祖細胞衍生腫瘤的發生。

Retromer複合體作為「拆彈部隊」確保神經祖細胞命運鎖定

該研究揭示的由Retromer複合體介導的保護 (safeguard) 機制可能代表了一種普適規律。通過該機制，潛在有害或有毒的蛋白受體可以被「拆彈部隊」及時拆除並運離，從而避免不良的後果。重要的是，在包括神經膠質瘤在內的多種人類癌症中均發現Retromer 組分表達量的異常降低。因此，該研究也為解析Retromer複合體失活與多種人類癌症相關性的分子機制提供了重要的線索。

「拆彈部隊(Bomb squad)」工作模型

北京大學生命科學學院博士生黎波（14級）和PTN項目博士生黃祖賢（ 16級）是該論文的共同第一作者。生命科學學院宋艷研究員是該論文的通訊作者。北大生命科學學院本科生高士洪（現為貝勒醫學院博士生）、博士生張如蘭（17級）、李毓龍組博士生孫榮浡和李毓龍研究員參與了該課題的研究。生科院電鏡平台為該研究提控了技術支持和幫助。該研究工作是宋艷研究組繼2017年Developmental Cell封面文章後發表的又一篇關於神經幹細胞譜系細胞命運鎖定的研究論文，得到了國家自然科學基金、北大-清華生命科學聯合中心和細胞增殖與分化教育部重點實驗室的資助。

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