JACC：科學家發現試管嬰兒患高血壓的風險竟是普通人的6倍！神奇的DNA表觀遺傳發揮關鍵作用｜臨床大發現

在40年中，體外受精技術改變了無數家庭的命運，也引來了無數爭議。其中，最大的爭議要數天主教等宗教的反對了。

不過宗教的反對是倫理問題，公說公有理，婆說婆有理。奇點糕今天要說的還是科學上的問題。

伯爾尼大學的Stefano Rimoldi等科學家的研究發現，那些通過「試管嬰兒」技術出生的孩子，相比比普通小孩，有更高的心血管風險[1,2]。文章發表在Circulation和JACC上。

科學家們早就發現，妊娠早期的不利因素，會增加孩子成年後的心血管風險[3]。那經歷了體外受精和胚胎植入這兩個非常「不自然」的過程，「試管嬰兒」的心血管風險是不是也增加了呢？

在2008年的一項研究就發現，「試管嬰兒」相比普通小孩，出生體重較低，孕齡較短。到青春期時，「試管嬰兒」的收縮壓要比普通孩子高3-4毫米汞柱，舒張壓高1-2毫米汞柱[4]。

雖說血壓高的不多，但帶來的健康風險不容忽視。童年時的血壓升高與成年後的高血壓風險有關[5]。有研究表明，成人血壓每上升2毫米汞柱，中風的風險就會增加8%[6]。

不過，「試管嬰兒」的心血管風險，是因為他們較低出生體重、較高的早產率，或者選擇「試管嬰兒」的父母的遺傳因素，還是這個技術本身帶來的呢？

Stefano Rimold招募了65名通過體外受精技術出生的小孩和57名自然受精出生的小孩，平均年齡11歲。在篩選志願者時，他還特地把早產、低出生體重以及子癇前期等因素排除在外。

做「試管嬰兒」需要用激素刺激排卵，有人認為「試管嬰兒」的高血壓傾向是刺激排卵的副作用——卵巢過度刺激綜合症——導致的[7]。為了排除這一影響，Stefano Rimold還招募了16個母親使用激素刺激排卵後，自然懷上的孩子。

研究人員首先檢測了志願者的血管硬化情況，主要檢測了3個指標：血管舒張功能、脈搏波速和血管內膜厚度。

實驗中的「試管嬰兒」和普通孩子的父母間，在這三個指標上沒什麼區別。而那16名母親通過激素刺激排卵懷上的孩子，與普通孩子也沒什麼區別。特別是「試管嬰兒」通過自然受孕出生的兄弟姐妹，也與普通孩子沒有區別。這也就排除了父母因素對孩子的影響。

但在「試管嬰兒」中，情況就不同了。相比普通小孩，「試管嬰兒」的血管舒張功能下降了25%，脈搏波速快了20%，內膜厚了10%。

「試管嬰兒」的血管真的提前硬化了。

瑞士少女峰及少女峰著名的齒輪鐵路

接下來，研究人員把這些孩子拉到了瑞士海拔3450m的少女峰上住了兩天。在高海拔地區，由於氧濃度低，肺血流量變大，肺動脈的問題更容易暴露出來。

2天後，研究人員測量了孩子們的肺動脈壓。「試管嬰兒」的肺動脈壓比普通孩子高了30%。

5年後，這些孩子到了16歲，進入了青春期。研究人員又再次檢測了他們的血管硬化指標。此外，還測定了他們的24小時血壓。

反映血管硬度的指標上，「試管嬰兒」依舊不如普通孩子。其中，血管舒張能力比普通孩子差25%，脈搏波速快了7%，血管內膜也厚了7%。

5年前後，「試管嬰兒」在血管舒張能力、脈搏波速、血管內膜厚度上，都不如普通小孩

在血壓上，「試管嬰兒」的舒張壓平均比普通孩子高了2.3毫米汞柱，收縮壓平均高了4.2毫米汞柱。而且在保持隨訪的52名「試管嬰兒」中，有8人已經達到了動脈性高血壓的診斷標準（>130mmHg/80），而對照組的40個孩子中只有1名達到了高血壓診斷標準，足足高了6倍。

排除了早產等影響後，「試管嬰兒」的心血管風險還是更高。看來真是這個技術的問題了。

「對人工授精個體的早期研究、檢測和治療可能是適當的預防措施。」文章共同作者Weinrauch說，「我們需要警惕通過體外受精療法懷上的孩子的血壓升高，以及早通過生活方式的干預，如果必要的話，還需要進行藥物治療。」

對那些希望通過「試管嬰兒」技術懷孕的父母，奇點糕這裡還是有兩個好消息的。一是服用抗氧化劑可以改善「試管嬰兒」的心血管功能[8]。二是科學家們已經在小鼠中發現了體外受精導致孩子高血壓的原因——DNA甲基化改變，並通過改變培養基成分消除了這一影響[9]。希望這個技術能早早應用到臨床中，造福那些想要孩子而不得的父母。

編輯神叨叨

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參考文獻：

1. Scherrer U, Rimoldi S F, Rexhaj E, et al. Systemic and Pulmonary Vascular Dysfunction in Children Conceived by Assisted Reproductive TechnologiesClinical Perspective[J]. Circulation, 2012, 125(15): 1890-1896.

2. MEISTER T A, RIMOLDI S F, SORIA R, et al. Association of Assisted Reproductive Technologies With Arterial Hypertension During Adolescence[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(11): 1267.

3. Roseboom, Tessa J., et al. "Coronary heart disease after prenatal exposure to the Dutch famine, 1944–45." Heart 84.6 (2000): 595-598.

4. Ceelen M, van Weissenbruch M M, Vermeiden J P W, et al. Cardiometabolic differences in children born after in vitro fertilization: follow-up study[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(5): 1682-1688.

5. Chen X, Wang Y. Tracking of blood pressure from childhood to adulthood: a systematic review and meta–regression analysis[J]. Circulation, 2008, 117(25): 3171-3180.

6. MacMahon S. Blood pressure and the prevention of stroke[J]. Journal of hypertension. Supplement: official journal of the International Society of Hypertension, 1996, 14(6): S39-46.

7. XU G F, ZHANG J Y, PAN H T, et al. Cardiovascular dysfunction in offspring of ovarian-hyperstimulated women and effects of estradiol and progesterone: a retrospective cohort study and proteomics analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(12): E2494-2503.

8. RIMOLDI S F, SARTORI C, REXHAJ E, et al. Antioxidants improve vascular function in children conceived by assisted reproductive technologies: A randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Eur J Prev Cardiol, 2015, 22(11): 1399-1407.

9. Rexhaj E, Pireva A, Paolonigiacobino A, et al. Prevention of vascular dysfunction and arterial hypertension in mice generated by assisted reproductive technologies by addition of melatonin to culture media.[J]. American Journal of Physiology Heart & Circulatory Physiology, 2015, 309(7):H1151.

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本文作者 | 孔劭凡

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