像我妹妹這樣的數百萬癌症倖存者發現自己還可能活很多年，擁有新的工作，快樂和人際關係的機會。這就是我們希望在精神疾病領域創造的未來——一種真正的理解，同情和無限的可能性。

Millions of cancer survivors like my sister find themselves with years of life that they didn"t take for granted and new opportunities for work and joy and human connection. That is the future that we are determined to create around mental illness -- one of real understanding and empathy and limitless possibility.

本文轉載自「葯明康德」。

演講實錄

九年前，我妹妹在她的脖子和手臂上發現了腫塊，並被診斷出患有癌症。從那天起，她開始受益於科學對癌症的理解。每當她去看醫生時，他們都會測量特定的分子，這些分子可以提供該如何做以及下一步該做什麼的信息。每隔幾年就有新的醫療選擇。每個人都知道她因癌症而英勇地抗爭。今年春天，她在一項臨床試驗中獲得了創新的新藥物治療。它戲劇性地擊退了她的癌症。猜猜我將在這個感恩節上和誰度過？我活潑的妹妹，她比我有更多的運動，和這個房間里的許多人一樣，過去時代越來越多地談論致命的疾病。在我們有生之年，甚至在十年之內，科學將可以改變某些疾病的意義。

但不適合所有疾病。我的朋友羅伯特和我是研究生院的同學。羅伯特很聰明，但每過一個月，他的想法似乎變得更加混亂。他輟學了，在一家商店找到了工作......但情況也變得複雜。羅伯特變得害怕並且膽小。一年半之後，他開始聽到聲音並認為有人正在追他。醫生診斷他患有精神分裂症，他們給了他開了最好的藥物。那種藥物使聲音更安靜，但它並沒有恢復他聰明的頭腦或他的社交聯繫。羅伯特努力與學校，工作和朋友的世界保持聯繫。但他還是遠離了，今天我不知道在哪裡找到他。如果他看這個，我希望他能找到我。

為什麼醫學為我的妹妹提供了這麼多，而為羅伯特這樣的數百萬人提供的幫助卻少得多？需求就在那裡。世界衛生組織估計精神分裂症、雙相情感障礙和嚴重抑鬱症等腦部疾病是世界上生活和工作能力長年喪失的最大原因。部分因為這些疾病經常在生命的早期發生，在許多時候，在年富力強的時期，比如人們正在接受教育，開始職業生涯，建立關係和家庭一樣。這些疾病可能導致自殺；它們經常會妨礙一個人充分發揮潛能的能力；它們是造成這麼多悲劇的原因：失去了人際關係和聯繫，錯失了追求夢想和想法的機會。這些疾病以我們根本無法衡量的方式限制了人類的可能性。

我們生活在一個在許多其他方面都有深刻醫學進步的時代。我妹妹的癌症故事是一個很好的例子，同樣的還有心臟病。他汀類藥物可以預防數百萬次心臟病發作和中風。這些深刻的醫學進步的領域有一個共同點：科學家發現了對疾病很重要的分子，他們開發了檢測和測量體內分子的方法，並且開發了對這些分子進行干擾的方法——其他分子（藥物）。這種策略一次又一次的奏效。但是當談到大腦時，這種策略是有限的，因為今天，我們還不知道大腦是如何運作的。我們需要了解對每種疾病重要的那些細胞，以及對於每種疾病，這些細胞中的哪些分子很重要。這就是我今天要談論的事情。

我的實驗室開發了一些技術，我們試圖將大腦變成一個大數據問題。你看，在我成為一名生物學家之前，我從事計算機和數學工作，並且學到了這一課：無論你從哪裡收集到大量的、關於系統功能的正確數據，你都可以通過強有力的新方法來使用計算機了解該系統及其工作原理。今天，大數據方法正在改變我們經濟中越來越大的領域，它可以在生物學和醫學方面做同樣的事情。但是你必須擁有正確的數據類型。你必須有關於正確事物的數據。而這通常需要新的技術和想法。這就是我實驗室中科學家的任務。

今天，我想告訴你我們工作中的兩個故事。我們在試圖將大腦變成大數據問題時面臨的一個基本障礙是，我們的大腦由數十億個細胞組成。我們的細胞不是通才；它們是專家。與人類一樣，它們專註於成千上萬種不同的細胞職業或細胞類型。

事實上，我們身體中的每種細胞類型都可能發表一個生動的TED演講，談論它在工作中的作用。但作為科學家，我們今天甚至不知道有多少細胞類型，我們不知道這些演講的標題是什麼。現在，我們知道關於細胞類型的許多重要事實。它們的大小和形狀可能有很大差異。一個細胞會對另一個細胞沒有反應的分子做出反應，它們會製造不同的分子。但科學在很大程度上是以點對點的方式獲得這些見解，一次一種細胞類型，一次一種分子。我們希望能夠快速，系統地學習所有這些細胞。

現在，直到最近，如果你想要清除大腦或任何器官中的所有分子，你必須先將它打碎成一種細胞狀冰沙。但這是一個問題。一旦你對細胞進行了研究，你就只能研究細胞的平均狀況，而不是單個細胞。想像一下，如果你試圖了解像紐約這樣的大城市是如何運作的，但你只能通過回顧一些關於紐約普通居民的統計數據來做到這一點。當然，你不會學到很多東西，因為所有有趣、重要和令人興奮的東西都在於多樣性和專業化。我們的細胞也是如此。我們希望能夠研究大腦，不是像細胞冰沙，而是像細胞水果沙拉，在其中可以生成關於每個單獨水果的數據並從中學習。

所以我們開發了一種技術來做到這一點。你將要看的一個視頻。在這裡，我們將數以萬計的單個細胞包裝成自己的微小水滴，用於自己的分子分析。當一個細胞落在一個小滴中時，它會遇到一個微小的珠子，這個珠子可以提供數百萬個DNA條形碼分子。並且每個珠子向不同的細胞提供不同的條形碼序列。我們將DNA條形碼整合到每個細胞的RNA分子中。這些是特定基因的分子轉錄版本。然後我們對數十億個這些組合分子進行測序，並使用這些序列告訴我們每個分子來自哪個細胞和哪個基因。

我們將這種方法稱為「Drop-seq」，因為我們使用液滴分離細胞進行分析，我們使用DNA序列進行標記和清點並跟蹤所有內容。而現在，每當我們進行實驗時，我們都會分析數以萬計的單個細胞。今天，在這個科學領域，挑戰越來越多，如何儘可能快地從這些龐大的數據集中學習？

當我們開發Drop-seq時，人們常常告訴我們，「哦，這將使你們成為每個主要大腦項目的首選參考。」那不是我們看到它的方式。當每個人都貢獻大量令人興奮的數據時，科學才是最好的。所以我們寫了一本25頁的教學書，任何科學家都可以從頭開始構建自己的Drop-seq系統。在過去兩年中，該指導手冊已從我們的實驗室網站被下載了50,000次。我們編寫的軟體可供任何科學家用來分析Drop-seq實驗中的數據，該軟體也是免費的，並且在過去兩年中已經從我們的網站被下載了30,000次。數以百計的實驗室向我們描述了他們使用這種方法所做的發現。今天，這項技術被用於製作人體細胞圖譜。它將是人體中所有細胞類型的圖譜，以及每種細胞類型的特定基因圖譜。

現在我想告訴你，我們試圖將大腦變成大數據問題時面臨的第二個挑戰。而這個挑戰是我們想要從成千上萬的活人的大腦中學習。但是，在人們活著的時候，無法進入他們的大腦。但是，如果我們不能接觸這些分子，我們怎麼能發現分子特徵呢？答案來自這樣一個事實，即信息最豐富的分子是被我們的DNA編碼的蛋白質，DNA包含我們的細胞用來製造所有蛋白質的配方。並且這些配方因人而異，導致蛋白質的精確序列，以及每種細胞中每種蛋白類型的含量都在人與人之間產生差異。它全部編碼在我們的DNA中，它都是遺傳學，但它不是我們在學校學到的遺傳學。

你還記得大B，小b嗎？如果你繼承了大B，你會變成棕色眼睛嗎？這很簡單。很少有這麼簡單的特質。甚至眼睛的顏色也不僅僅是單一的顏色分子。像我們大腦的功能那樣複雜的東西是由數千個基因的相互作用所造成的。並且每一個基因在人與人之間都發生有意義地變化，我們每個人都是變異的獨特組合。這是一個巨大的數據機會。而今天，越來越有可能以前所未有的規模取得進展。人們以創紀錄的數量為基因研究做出貢獻，世界各地的科學家正在彼此分享數據，以加快進展。

我想告訴你一個我們最近在精神分裂症遺傳學方面的一個發現。因為來自30個國家的50,000人將DNA用於精神分裂症的基因研究，這件事才成為可能。多年來人們已經知道，人類基因組對精神分裂症風險的最大影響來自編碼我們免疫系統中許多分子的基因組的一部分。但尚不清楚具體是哪個基因負責。我們實驗室的一位科學家開發了一種用計算機分析DNA的新方法，他發現了一些非常令人驚奇的東西。他發現了一種叫做「補體成分4」的基因-簡稱為「C4」——在不同人的基因組中有幾十種不同的形式，這些不同的形式在我們的大腦中產生不同量的C4蛋白。他發現我們的基因產生的C4蛋白越多，我們患精神分裂症的風險就越大。

現在，C4仍然只是複雜系統中的一個風險因素。這不是大B，但它是關於重要分子的見解。長期以來，像C4一樣的補體蛋白在免疫系統中的作用是眾所周知的，它們作為一種分子標籤寫著「吃我」。標籤貼在我們體內的大量碎片和死細胞上，並邀請免疫細胞消除它們。但是我的兩位同事發現，C4標籤還可以放在大腦的突觸上，使它們消失。現在，突觸的產生和消除是人類發展和學習的正常部分。我們的大腦一直在創造和消除突觸。但是我們的遺傳結果表明，在精神分裂症中，消除過程可能會進入超速狀態。

許多醫藥公司的科學家告訴我，他們對這一發現感到興奮，因為他們多年來一直在免疫系統中研究補體蛋白，已經學到了很多關於它們如何發揮作用的知識。他們甚至開發了干擾補體蛋白的分子，已經開始在大腦和免疫系統中測試它們。它是一種可能解決根本原因而不是個體癥狀的藥物通路，我們非常希望許多科學家的這項長期工作能夠取得成功。

但C4隻是數據驅動的科學方法在數百年悠久的醫學問題上開闢新潛力的一個例子。我們的基因組中有數百個基因可以導致腦部疾病的風險，其中任何一個基因都可能指引我們發現下一個重要的藥物分子。並且有數百種細胞類型含有不同的基因組合。當我們和其他科學家努力生成數據，並從這些數據中學習我們所能做的一切時，我們希望開闢更多的新戰線。遺傳學和單細胞分析只是試圖將大腦變成大數據問題的兩種方法。

我們還有很多工作要做。我們實驗室的科學家正在創建一種技術，用於快速繪製大腦中的突觸連接，以確定哪些神經元之間正在進行對話，以及這種對話在整個生命過程中和疾病期間的變化。我們正在開發一種方法，在一個單獨的試管中測試具有數百個不同人類基因組的細胞對同一刺激的反應。這些項目彙集了具有不同教育背景和興趣的人才——生物學，計算機，化學，數學，統計學，工程學。但是，科學的可能性將不同興趣的人們團結在一起。

我們希望創造的未來是什麼？想想癌症。我們已經從一開始對癌症起因的無知（癌症通常歸因於個人心理特徵），發展到對癌症真正生物學原因的現代分子學理解。這種理解在今天導致了一個個創新醫學發現，儘管還有很多工作要做，但我們周圍已經有很多被治癒的、在幾十年前被認為是無法治癒的癌症患者。像我妹妹這樣的數百萬癌症倖存者發現自己還可能活很多年，擁有新的工作，快樂和人際關係的機會。這就是我們希望在精神疾病領域創造的未來——一種真正的理解，同情和無限的可能性。

McCarroll博士和他在哈佛大學的團隊採用新思維方法研究精神分裂症的生物學基礎。他在加利福尼亞大學舊金山分校獲得神經科學博士學位，目前還擔任Broad研究所Stanley精神病研究中心的遺傳學主任。（圖片來源：TED官網）

End

參考資料：1）How data is helping us unravel the mysteries of the brain. Retrieved Sep 2018。 https://www.ted.com/talks/steve_mccarroll_how_data_is_helping_us_unravel_the_mysteries_of_the_brain/transcript#t-1030247

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！