癌症與血栓——雞生蛋，還是蛋生雞？

癌症與血栓之間究竟是何關係？

作者丨賈剛 東南大學 / 河南省人民醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

癌症與血栓二者關係密切。一方面，腫瘤患者發生血栓的風險升高4.1倍，而化療者則升高6.5倍；另一方面，在所有靜脈血栓栓塞（VTE）患者中，癌症患者佔20%，其中接受化療的患者約佔所有VTE患者的13%。

從機制上說，癌症容易並發血栓，尤其是靜脈血栓，與以下因素有關：

• 血小板、纖維蛋白原等促凝物質增多；

• 腫瘤壓迫致血流瘀滯；

• 主動或被動的活動減少、長期卧床引起血流變慢；

• 一些抗腫瘤治療因素（手術、靜脈置管、他莫昔芬等藥物）的併發症、副作用；

• 放化療導致患者嘔吐、腹瀉，容易合併脫水，造成血液濃縮等。

所以，對於血栓發生風險較高的患者，建議在癌症診斷明確之後，即可以考慮開始預防性抗凝治療。然而，問題是仍然有相當數量的癌症患者在剛被診斷或者診斷之前已經有了血栓，對於這部分患者其治療仍相當棘手，預後也更差。

基於癌症和血栓的緊密關係，一部分人首先跳出了「癌症患者」的限制，把目光盯在了血栓患者（未診為癌）身上，試圖揭示這部分患者是否具有更高的患癌風險，以及二者的相互關係究竟為何。

丹麥的研究人員通過大量的臨床病例觀察發現，下肢動脈血栓患者比未發生血栓的正常人患癌症的風險大大增加，且與更差的預後有關，研究成果發表在循環領域的頂尖雜誌《Circulation》（作為腫瘤醫生，深感慚愧）。

是不是有點雞生蛋、蛋生雞的意思？再次驗證了那句話：只有想不到，沒有做不到。

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下面讓我們來看看他們得出怎樣的結論，又是如何得出的。

目前已經明確，下肢靜脈血栓/肺栓塞可作為癌症的癥狀之一出現，並且預示著較差的預後。然而，動脈性血栓是否是腫瘤的先驅癥狀並導致更差的預後尚未被研究，亦未可知。

因為，動、靜脈血栓的形成機制還是有很大的不同，不能簡單地把靜脈血栓的結果直接外推到動脈血栓上。

本文對1994-2013年間丹麥全國範圍內的6600名首發下肢動脈血栓患者跟蹤隨訪，直到他們被確診為癌症、移民他國、死亡或者到2013年11月30日（隨訪結束日）。

通過對年齡、性別和年份等因素標準化處理，並與同一時期沒有下肢動脈血栓的正常人群進行對比，評價了血栓形成和癌症發生及其部位特異性的關係，並進一步探討了血栓形成對癌症全因死亡率的影響。

表1 1994～2013年間下肢動脈血栓患者與正常人群的主要特徵比較

研究發現：

下肢動脈血栓是隱匿性癌症的預測因子，尤其對於吸煙相關性腫瘤，如肺癌、胰腺癌、膀胱癌等。

表2 下肢動脈血栓診斷後1年內患者的特定部位癌症的發病風險

癌症大多發生在血栓被診斷之後的3個月以內，並且血栓的形成也增加了這些癌症患者的死亡風險。研究中共觀察到772人被最終確診為癌症。

從時間上看，在被診斷下肢動脈血栓之後的6個月內有2.5%的患癌風險，而這個風險在之後的20年內則增加為17.9%。

從發病率上看，在最初的6個月內，血栓組與無血栓組的癌症的標準化發病率之比是3.28；此後在7-12個月之間，乃至在12個月之後，該比值一直大於1，說明血栓組癌症發病率一直高於無血栓組，這種現象在包括肺癌在內的吸煙相關腫瘤中尤其明顯。

表3 下肢動脈血栓患者與正常人群對比發生癌症的風險

表4 下肢動脈血栓患者與配對正常人對比發生癌症的風險

此外，癌症診斷前有下肢動脈血栓還縮短了癌症患者的生存期。具體而言，血栓形成增加了結腸癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌的全因死亡率，而對前列腺癌則無影響。

圖1 診斷癌症前有/無下肢動脈血栓對癌症患者生存期的影響

得到這些結果之後，作者並沒有想當然地認為下肢動脈血栓是癌症發生的危險因素，而是比較審慎而明智地提出：

在癌症自身沒有臨床顯露之前，其引起的下肢動脈血栓首先表現出來。也就是說，二者之間很可能是「前果後因」的反向因果關係，即表面上血栓先於癌症出現，而實際上血栓只是已經發生的癌症的表露形式。

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一個值得深思的現象是，觀察中發現在6個月之後，血栓組仍有相當數量的癌症被診斷出來，而且明顯多於無血栓的對照組。這一點充分說明了部分癌症的隱匿性，同時也證明了血栓作為癌症「預測」因子的價值所在。

從機制上，隱匿性癌症可以通過多種機制引起血栓，比如：合併心房纖顫等慢性基礎病、高凝及血栓前狀態、急性炎性因子增加、異常蛋白血症、臨近血管的收縮引起血流瘀滯等。

本研究發現，和下肢動脈血栓發生率明顯相關的癌症有：肛門癌，肛管癌，後腹膜腫瘤和腹膜癌等。分析其中一個主要的原因是，這些部位的腫瘤可以對下肢血管的近端血管形成壓迫，並破壞血管壁，從而更容易形成血栓和栓塞。

值得一提的是，由於白細胞瘀滯、血粘度增加、高凝狀態等因素的存在，白血病的血栓發生風險也明顯增加。

有意思的是，當對發生下肢動脈血栓的患者應用抗凝和抗栓治療後，其癌症的發生風險有一定程度的下降，印證了之前研究揭示的華法林的抗癌作用。

然而，研究者認為這種抗癌作用很可能依賴於對GAS6-AXL信號轉導通路的抑制，因為尚無證據證明與抗凝作用本身有關。

所以，綜合以上發現和既往研究結果，推測癌症和下肢動脈血栓，很可能不是簡單的「因」與「果」的關係，即不是「蛋和雞」的關係。

不排除在某種程度上二者互為因果，但更為合理的解釋可能是二者有一個共同的驅動因素，即它們是同一顆「樹」上的兩片「葉子」，而不是「樹根」與「樹葉」的關係。

該研究思路新穎、開闊，是首個關注下肢動脈血栓和癌症關係的研究，其最大的優點在於基於龐大人群的完整隨訪觀察，最大程度地避免了選擇的偏倚對結果造成的影響，提高了結論的可信度。

通過本研究，作者認為：

下肢動脈血栓是癌症發生的危險預測信號，尤其對於吸煙相關的癌症，這種風險在血栓形成之後的3個月內最高；同時，下肢動脈形成也是結直腸癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌等癌症的全因死亡風險預測因子。

據此作者建議：

在首次診斷下肢動脈血栓時，可以對患者進行機會性篩查其相關癌症的癥狀、體征，或許是一種謹慎而明智的選擇。然而，通過篩查能否改善這部分病人的總體預後仍然不得而知，有待於進一步的研究觀察。

總之，我認為這是一個很有意思的研究，較之研究的結果，研究的思路更值得學習。

參考文獻

Risk and Prognosis of Cancer after Lower Limb Arterial Thrombosis. Circulation. 2018 Mar 14. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032617.

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