Science子刊：罪魁禍首現身！晝夜節律基因竟是腦癌細胞不死關鍵！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導 讀

美國腦腫瘤學會大衛·阿倫斯曾表示，膠質母細胞瘤（GBM）是世界上最複雜、最具耐藥性和適應性的癌症之一。其生長速度快、病程短、死亡率極高，大多數該病患者在確診後兩年內死亡，尤其是老年患者，5年生存率不足5%，其治療難題至今仍讓腫瘤學研究者捉襟見肘。近日，曙光來臨，弗吉尼亞理工學院Carilion研究所的研究人員在著名學術期刊《Scientific Reports》發表的文章揭示了GBM細胞「長壽」的機密！晝夜節律基因—CSNK1E，竟然是腦癌細胞「永葆青春」的關鍵！而這個基因有望成為腦癌治療的重要靶點！

所謂癌細胞「長壽」，其實就是癌細胞具有源源不斷的分裂活力。相較於其他癌症，GBM更是有過之而無不及，其可由15-20種不同的細胞組成，在大腦豐富的血管網路支持下，腫瘤細胞得以快速生長，還可以持續地分裂，不斷擴散，而複雜的大腦結構讓諸多療法只能望洋興嘆。

因此，要徹底根除GBM，最重要的就是揪出讓癌細胞「長壽」的罪魁禍首！只要讓癌細胞步入正常生死節律，就有希望全殲癌細胞，告別GBM！

針對對癌細胞「長壽」根源的相關研究倒非首開先河，但此次研究人員首次將目光凝注於GBM的細胞節律問題。

他們認為，腦癌細胞之所以「青春永駐」，最重要的緣由就是它們跳出了正常細胞的生死節律，因而永葆幹細胞「無限分裂」的能力。那麼，癌細胞是如何逃脫生死關的呢？

CSNK1E在GBM中過表達

這就要歸咎於一個晝夜節律基因—CSNK1E了。這個基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和酪蛋白激酶I蛋白家族的成員，這些蛋白質可參與DNA複製和修復，但在正常細胞中，其主要功能是磷酸化晝夜節律蛋白Period家族成員，從而調控細胞正常生長發育節律。

也就是說，正常情況下CSNK1E蛋白忙於調控節律，無暇顧及DNA複製和修復，而在GBM中，研究人員發現了CSNK1E的超量表達！富餘的蛋白質幹嘛去了？跑出折騰DNA了！

CSNK1E對GBM細胞存活至關重要

CSNK1E蛋白調節β-連環蛋白活性和自我更新

富餘的CSNK1E蛋白是怎麼「勾搭」上DNA複製和修復通路的？那就要提一下「躺著也中槍」的另一個蛋白質—β-連環蛋白。β-連環蛋白是一種多功能蛋白，在細胞核內充當轉錄因子，可以啟動促使細胞分裂的基因。正常細胞走向衰亡時，細胞核外環境中的β-連環蛋白激活信號缺乏，使β-連環蛋白被擋在細胞核外，形成破壞複合物，最終降解。

而GBM中富餘的CSNK1E蛋白能夠讓其從這種破壞複合體中釋放出來，調節β-連環蛋白活性和自我更新，並遷移到細胞核中，重新啟動細胞分裂基因，促進DNA複製和修復，癌細胞從而獲得無窮無盡的分裂能力。

IC261通過降解β-連環蛋白誘導GBM細胞死亡

所以，我們是否可以推斷，如果能阻斷癌細胞中CSNK1E的過表達，就能使細胞核外β-連環蛋白成功降解，讓細胞不再無限增殖，走向死亡？

研究人員用CSNK1E抑製劑IC261作用於GBM小鼠模型，發現IC261可強烈抑制GBM的生長，細胞分析顯示用藥後小鼠細胞核外β-連環蛋白大量降解，GBM細胞大量死亡！也就是說CSNK1E是GBM治療的有效靶點！

IC261有效阻斷GBM幹細胞

更有意思的是，研究人員發現CSNK1E抑製劑還可以有效殺死GBM幹細胞！腦癌治療過程中，只要有幾百個GBM幹細胞存活，癌症就會複發。

他們指出，CSNK1E可以保證癌症幹細胞分裂的有效性，因此，CSNK1E抑製劑可以徹底阻斷癌症幹細胞分裂，誘導其死亡！也就是說，CSNK1E抑製劑有望徹底杜絕GBM的複發！

這對GBM患者來說無異於撥雲見日，畢竟現已有幾款CSNK1E抑製劑已上市，同時，這也提出了研製GBM化學抑製劑的可能性。當然，目前該成果只在小鼠實驗中獲得，故需要更多實驗和臨床數據加以驗證。假以時日，這項成果或有望成為我們告別GBM的希望，我們期待那一日的到來。

參考資料：

Research team identifies a potential strategy in fight against brain cancer

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本次會議於2018年10月12—14日在上海召開。

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