真是諷刺：免疫細胞的行為竟然會抑制免疫治療的效果

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美國密歇根大學醫學院的Maj等人發現，氧化應激能夠控制腫瘤中調節性T細胞（regulatory T cell，Treg cell）的凋亡、抑製劑活性及PD-L1阻滯劑的耐葯。該研究結果刊登在《自然?免疫學》雜誌上。

目前已經對CD4+Foxp3+Treg細胞在穩態和多種疾病模型中的發育、轉化、穩定性、調控機制進行了廣泛研究。Treg細胞被募集至腫瘤微環境中，並可抑制針對腫瘤相關抗原（TAA）的自發性T細胞免疫，以及抑制免疫療法誘導和主動免疫接種誘導的抗腫瘤免疫。然而，Treg細胞在代謝異常的腫瘤微環境中的表現仍然未知。

為了解決這個問題，研究人員觀察了Treg細胞在人類卵巢癌和數種小鼠腫瘤的微環境中的表型和功能性質，並研究了代謝在調控Treg細胞生物學行為中的作用和機制。研究顯示，腫瘤Treg細胞會經歷凋亡，而這種凋亡的Treg細胞會破壞自發的和PD-L1阻滯介導的抗腫瘤T細胞免疫。生化和功能分析表明，腺苷（而不是典型的抑制因子，如PD-L1、CTLA-4、TGF-β、IL-35和IL-10）有助於凋亡Treg細胞介導的免疫抑制。在機制上，凋亡Treg細胞通過CD39和CD73釋放大量ATP並將其轉化為腺苷，並通過腺苷和A2A途徑介導免疫抑制。Treg細胞凋亡是由於其NRF2相關的弱抗氧化系統，以及在腫瘤微環境中對遊離氧的的高度易感性。因此，這些數據支持了一種模型：腫瘤Treg細胞通過氧化應激導致的意外死亡來維持和放大其抑制能力。該研究表明，氧化途徑是控制Treg細胞行為的代謝檢查點，並影響了靶向癌症檢查點療法的療效。

活著的Treg細胞可抑制抗腫瘤免疫，然而，死亡的Treg細胞也可介導免疫抑制。凋亡Treg細胞介導的免疫抑制可能是Treg細胞在癌症中的主要作用方式。氧化應激引發的Treg細胞凋亡是腫瘤微環境中一種新的腫瘤免疫逃避機。靶向腫瘤的代謝是腫瘤治療的一種潛在治療策略。

參考文獻：Nature Immunology 2017;18:1332-1341

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