哪些幽門螺桿菌菌株具有更高的致胃癌風險？

幽門螺桿菌是胃癌最顯著的危險因素。幽門螺桿菌感染率低的地區胃癌發病率也相對較低，但也存在例外：非洲和印度許多地區的人群幽門螺桿菌感染率高，但胃癌發病率相對較低。因此必須對幽門螺桿菌菌株進行區分以便確定導致胃癌的幽門螺桿菌亞型，從而有針對性地進行治療。

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幽門螺桿菌菌株特異性與胃癌的關係

幽門螺桿菌的特徵是具有高度的種內遺傳多樣性。不同地區人群所感染的幽門螺桿菌菌株不僅在單個基因的序列上有差異，而且表現出基因含量和染色體組織的差異。既往多項研究已經在不同患病狀態的人群中分析了幽門螺桿菌分離物，以便確定與胃癌或癌前病變存在相關性的菌株。本文著重分析胃癌高風險和低風險因素中的菌株特異性基因和相關蛋白（見表1）。

1.1 細胞毒素相關抗原(CagA)

大量證據表明，感染CagA陽性幽門螺桿菌菌株的患者胃癌或癌前病變的風險高於感染CagA陰性幽門螺桿菌菌株的人群。CagA陽性幽門螺桿菌菌株（通常含有整個cagPAI）導致的胃癌高風險緣於CagA的細胞效應和胃黏膜炎性反應增強。通過分析幽門螺桿菌分離物，可以確定是否存在CagA基因，或將抗CagA血清抗體的存在作為CagA陽性菌株感染指標，而通過分析CagA氨基酸序列可以進一步分析感染CagA陽性幽門螺桿菌菌株者其胃癌發生風險，如宿主細胞中CagA酪氨酸磷酸化水平受蛋白質內可進行磷酸化的 EPIYA模體數量的影響，含有較多EPIYA模體的CagA有更強的細胞內靶標結合能力且在宿主細胞內活性更高，因而含有較多EPIYA模體的CagA陽性幽門螺桿菌菌株通常有更高的導致胃癌的風險。CagA在細胞內的活性也受到酪氨酸磷酸化模體內氨基酸序列變化的影響，如含 EPIYA-B模體的菌株比含& EPIYT-B模體的菌株在胃癌中更為常見。在CagA陽性幽門螺桿菌菌株中，CagA水平有差異，該差異是由CagA轉錄起始位點下游的核苷酸序列變異引起的。研究表明，CagA水平高的幽門螺桿菌菌株與癌前病變風險升高有關。

1.2 空泡細胞毒素A（VacA）

所有幽門螺桿菌菌株含有1個VacA基因，雖然絕大部分菌株的VacA基因可以被表達且分泌，但各菌株之間有很大的差異，這是由於不同菌株之間VacA表達水平具有差異，且VacA蛋白之間存在氨基酸序列變異。根據VacA基因序列中s、i和m區域中的鹼基差異而分出s1、s2、i1、i2、m1、m2等等位基因。研究表明，VacA對T淋巴細胞有明顯抑制作用，且對B淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和樹突細胞等也有同樣的抑制作用。與含有s2、i2或m2類型VacA的菌株相比，含有s1、i1或m1（編碼更多活性VacA）類型VacA的菌株有更高的胃癌或癌前病變（如腸化生）風險，這可能與多種因素有關，包括VacA刺激胃上皮細胞、改變壁細胞功能和胃酸酸度、干擾各種免疫細胞功能等。

1.3 BabA、SabA

雖然幽門螺桿菌基因組包含約60個編碼外膜蛋白（OMP）的基因，但是許多OMP編碼基因在幽門螺桿菌菌株中是保守片段，且OMP的產生可以通過多核苷酸重複區域內的滑鏈失調來調節。兩種研究最深入的OMP（Baba和SabA）在體內可作為介導幽門螺桿菌與胃上皮細胞結合的黏附素。BabA與宿主細胞上的岩藻糖基化 Lewis b組織- 血型抗原結合，SabA與唾液酸化Lewis x抗原結合。SabA除了可介導幽門螺桿菌黏附於上皮細胞外，其還可以作為唾液酸依賴性血凝素髮揮作用，並且在中性粒細胞的非軌道活化中起作用。研究顯示，與不含OMP基因的幽門螺桿菌菌株感染相比，含有BabA或SabA基因的幽門螺桿菌菌株感染與癌前病變、胃癌等的相關性更強。

1.4 十二指腸潰瘍促進因子（dupA）

位於幽門螺桿菌染色體非保守區域內（即可塑性區域）的序列為dupA基因，該基因被認為是胃癌風險標誌物。與缺乏該基因的幽門螺桿菌菌株相比，感染含有該基因的幽門螺桿菌菌株後患胃癌的風險更低。據報道，dupA對胃上皮細胞產生IL-8起促進作用且提高幽門螺桿菌在低pH值下的存活率。含有活性dupA基因的幽門螺桿菌菌株誘導單核細胞產生促炎細胞因子。

1.5 HomB、oipA（hopH）、hopQ

HomB、oipA( hopH），hopQ與胃癌相關；含有oipA（hopH）、hopQ（ⅠhopQ和Ⅱ型hopQ）的單個幽門螺桿菌菌株可以含有1個或2個相應編碼基因。

總之，感染了含有CagA、s1類型VacA和BabA的幽門螺桿菌菌株的人群，其發生胃癌的風險最高。幽門螺桿菌與胃癌風險相關，且不同類型幽門螺桿菌菌株與胃癌的相關性具有顯著差異。

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幽門螺桿菌菌株特異性基因之間的關係

幽門螺桿菌通常存在種內遺傳重組，被認為具有重組種群結構。值得注意的是，與胃癌相關的幽門螺桿菌菌株特異性基因在菌落中呈非隨機分布，即使這些基因在幽門螺桿菌染色體中的位點是不連續的，其仍存在一定的相關性，如大多數 cag PAI陽性幽門螺桿菌菌株含有s1類型VacA、BabA、HomB、I型hopQ和 intra-frameoipA等位基因，大多數cagPAI陰性幽門螺桿菌菌株含有s2類型VacA、Ⅱ型hopQ和out-frameoipAut等位基因，缺乏BabA和HomB。細胞培養模型研究揭示了這些蛋白之間的相互作用，如幽門螺桿菌使用CagA和VacA從宿主細胞中獲得鐵，這一過程可能需要這兩種蛋白質的活性平衡。此外，cagA對胃上皮細胞的作用受VacA抑制，VacA的相關作用也因受到CagA的作用而減弱。VacA通過自噬刺激CagA的降解，兩者存在一定的拮抗作用。OMP和T4SS功能之間的相互作用也已被報道，如BabA和hopQ可以增強cag-T4SS依賴性表型。此外，cag陽性幽門螺桿菌菌株可刺激合成唾液酸化Lewis x（SabA黏附素的受體），從而介導SabA黏附素對宿主細胞的作用。cag陽性幽門螺桿菌菌株通過誘導產生更強烈的胃部炎症，間接刺激SabA介導過程，增強細菌附著於上皮細胞的能力。

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胃癌的地理學變化

胃癌的發病率在世界不同地區有明顯的差異，但原因尚不清楚。值得關注的是，絕大部分東亞幽門螺桿菌分離株存在多種與胃癌高危相關的特異性基因（包括 CagA PAl、第1類VacA和BabA）。相反，含有s2類VacA等位基因和缺乏BabA的CagA陰性幽門螺桿菌菌株通常在美國和西歐更為常見。東亞地區的幽門螺桿菌菌株中，攜帶CagA、s1類VacA和其他與胃癌相關基因的特異性菌株占種群優勢，可能是當地胃癌發病率高的原因之一。

由於管家基因的序列類型具有多樣性，東亞地區的幽門螺桿菌分離株形成了一個不同群體，其與世界其他地方的菌株相比，東亞地區菌株的陽性選擇基因（包括CagA和VacA）具有明顯的特異性。非亞洲形式的CagA相比，在東亞地區菌株中發現的 CagA酪氨酸磷酸化（EPIYA-D）模體能在細胞內產生更高水平的CagA酪氨酸磷酸化和細胞效應。因此，與產生其他形式CagA的菌株相比，產生具有 EPIYA-D模體的CagA蛋白的菌株具有更高的胃癌風險。與非亞洲菌株相比，東亞地區菌株CagA以外的其他蛋白功能較少，宿主遺傳學和環境因素的變化也可能是導致胃癌發病率地理性差異的原因。

通過管家基因的多位點序列分型，可以鑒別世界各地不同地理分布的菌株組。統計的地理多樣性模式表明，幽門螺桿菌至少在人類中存在了10萬年，其大約在6萬年前隨人類的多次移民從非洲向外擴散，隨後在世界各地相對獨立，進而產生菌株基因多樣化。哥倫比亞的研究表明，非洲裔人類感染了非洲裔幽門螺桿菌菌株後，其胃癌風險低。在非洲許多地區，大部分人攜帶幽門螺桿菌，但胃癌發病率相對較低（這一現象稱為非洲謎，即非洲地區存在獨特的例外），說明幽門螺桿菌與人類之間的關係受兩種物種長期以來共同進化的影響，將幽門螺桿菌引入非進化共同體的人群可能導致不利結果。這些發現說明胃癌風險受細菌和宿主因素共同影響，破壞人類和幽門螺桿菌共同進化關係可能會導致胃癌風險升高。

總之，大量細胞實驗和動物模型研究表明，胃癌風險與幽門螺桿菌菌株特異性之間存在相關性。在以後的研究中，需要更加明確幽門螺桿菌菌株特異性因子在胃癌中的作用。筆者認為，並非所有幽門螺桿菌感染會增高胃癌風險，而應通過對其致病機制的理解來評估幽門螺桿菌感染者發生胃癌的風險，從而選擇高風險者及時進行治療干預。

本文摘自：徐佳升, 王彪, 謝川. 幽門螺桿菌菌株特異性與胃癌關係研究進展. 中國全科醫學. 21（18）：2258-2268.

作者：徐佳升 王彪 謝川 南昌大學第一附屬醫院消化內科

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