2018年拉斯克獎｜他們編織了組蛋白、麻醉、RNA的故事

拉斯克獎（Lasker Awards）是醫學界僅次於諾貝爾獎的一項大獎，旨在表彰那些在人類疾病的理解、診斷、治療或預防方面取得重大進展的科學家。拉斯克獎也常常被稱作「諾貝爾獎風向標」，這是自該獎項創立以來，已經有87位拉斯克獎得主獲得了諾貝爾獎，其中包括過去30年的40位。

拉斯克基金會公布了2018年的四位獲得者，分享了今年拉斯克獎的三個重要獎項：基礎醫學研究獎、臨床醫學研究獎和特殊成就獎。

【基礎醫學研究獎】

來自加州大學洛杉磯分校的Michael Grunstein和洛克菲勒大學的David Allis榮獲了拉斯克基礎醫學研究獎，獲獎原因是他們的發現闡明了組蛋白（將DNA封裝入染色體的蛋白質）的翻譯後共價修飾會如何影響基因表達。

許多年來，科學家並不了解組蛋白在基因表達中的重要性。人們很大程度上認為，組蛋白不過是將染色體中的DNA粘合起來的膠水。直到上世紀90年代初，這個觀點才開始改變。當時，Grunstein開始了酵母細胞的基因實驗，並證明了基因激活和基因沉默需要組蛋白的N端（氨基端）尾部。然後，他繼續識別組蛋白尾端特定的賴氨酸殘基，這種物質被證明是翻譯後乙醯化的靶點。

這項突破性的工作在1996年為Allis經典的生物化學實驗奠定了基礎，Allis的實驗表明，來自四膜蟲的組蛋白乙醯轉移酶是GCN5（酵母中具有確定基因序列的翻譯輔激活因子）的同系物。Allis繼續證明，純化的GCN5擁有內在的組蛋白乙醯轉移酶活動，能直接將組蛋白尾端特定的賴氨酸乙醯化。

△ 【頂部】組蛋白乙醯化的轉錄激活過程：未乙醯化的賴氨酸攜帶一個正電荷，而DNA攜帶一個負電荷，這使得組蛋白（淡藍色）能夠緊密地綁定DNA（深藍色）。結果就是，DNA無法獲取轉錄機制，基因保持非活性狀態。【底部】向組氨酸尾部特定的賴氨酸添加乙醯基（橙色）會中和賴氨酸的正電荷，削弱DNA上核小體的抓力。這個過程使得轉錄機制（黃色）得以進入DNA，讓基因處於活性狀態。其他修飾（粉色、綠色）以不同方式影響轉錄。| 圖片來源：Lasker Foundation

如果將Allis的這些生物化學發現與Grunstein的基因研究結合到一起考慮，那麼會發現它們為基因表達過程中組蛋白乙醯化的角色提供了確鑿的證據。

大量的研究迅速接踵而至。數以百計的科學家開始鑽研這個新的領域。其他的組蛋白修飾（包括甲基化、磷酸化和泛素化）以及添加或去除這些殘基的酶也被識別和表徵。它們對生物醫學具有深遠的影響：

1. 組蛋白修飾幾乎會影響每一個迄今研究過的真核轉錄網路的激活或沉默；
2. 破壞組蛋白機制的突變是幾種孟德爾發育紊亂（魯賓斯坦-泰必綜合征和歌舞伎綜合征）的根本原因；
3. 那些去除甲基、乙醯基等的組蛋白修飾酶，正作為多種惡性疾病（包括實體腫瘤，特別是兒童膠質瘤，淋巴瘤和白血病）的治療靶點被積極研究。

迄今為止，只有少數組蛋白去乙醯化、去甲基酶的抑制物被批准應用於人類。但是數以百計的臨床試驗目前正在進行。

【臨床醫學研究獎】

John Baird Glen（阿斯利康製藥公司，已退休）因發現並發展了在世界各地的病人身上最為廣泛使用的誘導麻醉的藥物——異丙酚，而被授予了臨床醫學研究獎。

1972年，Glen加入了倫敦的帝國化學工業（ICI，通過兼并，ICI後來成為了阿斯利康製藥公司）。在ICI，他通過進行化學篩查，尋找具有三種特性的麻醉劑：快速發作，短的恢復時間，無在投放了其他麻醉劑的小鼠身上觀察到的「宿醉」效應。在數千種被測試的藥物中，Glen選擇了2，6-異丙酚作為一種有希望的麻醉劑。

△ 強力麻醉劑：異丙酚化學結構（左）兩側的異丙基側基（藍色）對藥物的麻醉活性和沒有副作用這一優勢至關重要。大豆衍生的配方是乳白色液體（右），因此人們又稱異丙酚麻醉劑為「失憶乳」。| 圖片來源：Lasker Foundation

異丙酚在室溫下表現為油的狀態，這為Glen和同事帶來了配方的巨大挑戰，他們用了10年時間才得以解決。成果最終實現了，他們用大豆、雞蛋中的卵磷脂乳液將異丙酚變成可溶解狀態，可以通過靜脈注射用於病人和動物身上。

乳化的異丙酚液滴（作為Driprivan?銷售）的尺寸範圍可以折射光，形成乳白色，因此麻醉師都稱它為「失憶乳」。1986年，異丙酚在英國被批准使用，1989年在美國、隨後在其他90個國家被批准使用。

2013年，世界心臟組織（WHO）將異丙酚列入基本藥物清單中，全世界超過1.9億人接受過異丙酚的麻醉。2014年在美國實施了1000萬例住院手術和1700萬例門診手術，幾乎所有手術都從注射異丙酚開始。異丙酚最受青睞的特性——快速發揮作用，快速被肝吸收，沒有噁心、嘔吐、昏沉等遺留效應——是它最近在門診手術和門診診斷程序（如結腸鏡和支氣管鏡檢查）中被日益廣泛使用的原因。

John Baird Glen發現了異丙酚的麻醉性能，在20多年的時間裡，他一步步地將異丙酚從一種不溶性化合物，轉變成為自1846年乙醚問世以來最重要的麻醉劑。他對理想麻醉劑的不懈追求，改善了全世界數以億計的生命。

【醫學特殊成就獎】

拉斯克醫學特殊成就獎授予了一位畢生都在為生物醫學科學奉獻的科學家，她的貢獻因其創造性、重要性和影響力而受眾人敬仰，她專業的政治才能在她的同事中激起了最深的敬畏和尊敬。今年的榮譽歸屬於耶魯大學的Joan Argetsinger Steitz，以表彰她四十年在生物醫學科學領域的領導才能——在核RNA的開創性發現，對數百名嶄露頭角的科學家的慷慨指導，和她對科學領域中的女性的熱情、有力的支持。

在RNA生物學領域，Joan Steitz已創造了45年的輝煌，她從研究生階段開始，研究含有RNA的噬菌體中的RNA結構和功能。最著名的科學成就發生在1979年和80年代初，她發現，抵抗狼瘡和其他自身免疫性疾病患者身上的核抗原的血清，會針對獨立的實體，其中每種實體都含有一個特定的小核RNA和一組普通蛋白，她和她的學生Michael Lerner為其取名為小核核糖核蛋白（snRNP）。這些抗體被證明是揭示剪接體的早期生化研究的關鍵試劑，剪接體是將信使RNA前體加工成最終的信使RNA（mRNA）的大分子物質。Steitz還發現，被認為是惰性的內含子，實則會編碼核仁小RNA（snoRNAs），這種snoRNAs在核糖體RNA（rRNA）的處理過程中起作用。Steitz最近對RNA的探索，使她進入了一個小的非編碼病毒RNA的世界，這些RNA會擾亂細胞的內穩態。

在她的學術生涯中，Steitz出任多所大學、研究所和基金資助機構的專家審查小組和諮詢委員會的成員。她被邀請加入這些委員會，不是因為她是一名女性科學家，而是因為她在學術與科學方面能提出睿智的建議並具有廣泛的專業知識。12年來，她一直擔任簡·科芬兒童基金會（Jane Coffin Childs Fund）的科學主任，向傑出的年輕生物醫學科學家提供博士後獎金。

在過去的40年里，Steitz指導了200多名學生和博士後研究員，他們中的許多人已經建立了自己的實驗室，開始了獨立的研究生涯。Steitz的指導風格的獨特之處在於，她認為完全獨立研究的學生和博士後應被允許獨立發表論文。在來自她的實驗室發表的360篇論文中，有60篇沒有將她的名字列入作者名單。這種程度的大度是十分罕見的。

如果不提及她是年輕女科學家的榜樣一事，就不算完整地談論了Steitz的政治才能。這是她認真對待的一項貫穿整個職業生涯的責任。在1963年，當她在哈佛大學的生物實驗室開始研究生生涯時，以及在1967年當她在劍橋的MRC獲得博士後獎金時，在她工作過的實驗室里基本上沒有女性榜樣，也幾乎沒有多少女性科學家。從她開始科學研究的時期開始，她在科學領域取得了如此巨大的成就，這無疑激蕩起了人們「最深的敬畏與尊敬之情」。

參考來源：

http://www.laskerfoundation.org/new-noteworthy/articles/2018-lasker-awards-information-press/

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