急性胰腺炎抗菌藥物治療研究進展

急性胰腺炎（AP）是多種病因導致胰腺組織自身消化引起的胰腺水腫、 出血及壞死等炎性損傷，臨床上以急性上腹痛以及澱粉酶或脂肪酶升高為特點，分為輕度急性胰腺炎（MAP）、 中度重症急性胰腺炎（MSAP）和重症急性胰腺炎（SAP）。 AP 的年發病率為（5～80）/10 萬，總病死率為10%～15%。 超過 2/3 的 AP 患者可在發病 1 周內恢復，約 1/3 的患者可能出現局部和（或）多系統的併發症，病死率高達 10%～30%。

AP 發生後，在胰腺周圍的局部感染性併發症被稱為繼發性胰腺感染，主要包括感染性胰腺壞死、 胰周膿腫和假性胰腺囊腫伴感染 3 種類型。 在 AP 死亡患者中，約 70% 的患者發生了胰腺壞死。 AP 起病初期通常為非感染性炎症引起的全身炎症反應綜合征（SIRS），隨著病情的進展可發展為胰腺壞死感染，進而誘發或加重多器官功能衰竭（MOF），從而導致患者死亡，是目前 SAP 後期最常見的死亡原因。 李廣闊等觀察了 60 例發生繼發性胰腺感染的 SAP 患者的預後，發現繼發性胰腺感染的實質是腸源性感染，且嚴重影響了 SAP 患者的預後，現有治療措施難以有效阻止腸源性感染的發生，需要尋找新型防治策略以彌補不足。 目前相關研究的熱點與難點主要集中在 ： 是否早期使用抗菌藥物防治胰腺感染的發生，如何早期鑒別胰腺感染，如何選擇抗菌藥物治療時機。 儘管多個版本的 AP 治療指南均不建議預防性使用抗菌藥物，但臨床實踐中對該建議的依從性並不高，且不斷有臨床研究探討這一問題，現對相關研究現狀進行綜述。

1 胰腺感染的發生機制

SAP 的發展包括兩個階段，早期階段一般指發病 14 d內，其特徵為 SIRS，是由炎性介質大量釋放入血引起，可導致心、 肺、 腎等重要器官功能不全。 隨著重症醫學的發展，胰腺炎早期 SIRS 患者的結局有所改善，但仍有部分壞死性胰腺炎患者發展為胰腺壞死感染。 感染通常發生在 AP發病後 2～3 周，發生率占壞死性胰腺炎的 40%～70%，感染風險的高低與胰腺的壞死程度有關，這類患者具有預後不良、 病死率高的特點。

有證據指出， 80% 的 AP 患者死亡是由壞死胰腺的繼發性感染引起。 到目前為止，針對胰腺炎繼發細菌感染的發病機制仍存在爭議 ： 有研究者認為，病原體主要來自腸道細菌移位，通過血液播散及膽道系統到達胰腺，也可以由十二指腸上升並通過主胰管到達胰腺 ； 也有學者認為，細菌可直接透過結腸壁，從淋巴管到達胰腺。不論感染的途徑如何，感染菌群多被認為是胃腸道革蘭陰性（G-）菌（大腸桿菌、假單胞菌、變形桿菌、克雷伯桿菌）。

2 AP 治療中抗菌藥物使用現狀

在過去 20 年間，關於 AP 的管理指南已推出多個版本，並提出了一系列關於抗菌藥物使用的建議。 2012 年在國際胰腺協會（IAP）和美國胰腺協會（APA）的聯合會議上，對抗菌藥物預防胰腺感染的證據進行了全面、 多步、 重新評估。評估採取多學科小組審查的形式，最終產生了國際適用的指導建議 ： 不建議靜脈使用抗菌藥物用於預防 AP 的感染性併發症。 但目前仍有許多研究報道，早期預防性使用抗菌藥物對 AP 的預後有益。

2016 年 Baltatzis 等對給予 AP 患者使用抗菌藥物的情況進行了評估，他們在全球範圍內（包括英國、 日本、 德國、 北美等國家）對符合要求的臨床醫生進行了自願形式的問卷調查，得出的結論是 ： 在全球範圍內，普遍應用抗菌藥物預防和治療 AP 的感染性併發症。 同時指出，早期將抗菌藥物作為預防措施是受訪醫生普遍採用的方法，這一現象覆蓋了全球醫療體系。 該研究還顯示，抗菌藥物的使用不僅局限於出現發熱或胰腺壞死等適應證時，有一部分醫生還會在MAP 患者中使用抗菌藥物。

Baltatzis 等在另一篇報道中對 2014 年 10 月至 2015 年 10 月曼徹斯特皇家醫院收治的以及由其他三級醫院轉診到該醫院的 AP 患者進行分析，結果表明，在治療 SAP 時，存在大量使用抗菌藥物的現象，且該現象也存在於 MAP 的治療過程中。

由於 AP 合併胰腺壞死感染時可導致病死率升高，因此醫生在治療 AP 的臨床實踐中，並未完全遵照指南中提出的「嚴格使用抗菌藥物」 這一建議。 究其原因，可能與 AP 的感染性指標缺乏特異性有關。 臨床上， SIRS 及細菌感染均可出現發熱和心動過速等非典型臨床癥狀及體征，實驗室檢查指標中白細胞計數（WBC）、 C- 反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）的變化與上述兩種情況均有關，而且感染與 SIRS 可以共存。 這無疑增加了無菌性胰腺壞死與胰腺感染的鑒別難度。 因此，在治療 AP 時，無論輕度或重症胰腺炎，均有早期廣泛使用大劑量、廣譜、強效抗菌藥物的臨床案例發生。Riché 等研究表明，最終出現感染性併發症的 AP 患者血清 PCT 和白細胞介素 -6（IL-6）水平有早期升高趨勢。有學者指出，通過影像學技術引導的細針抽吸可幫助鑒別感染及非感染性炎症。 超聲引導的細針抽吸及細胞學檢查在診斷胰腺感染性壞死方面具有安全、 迅速、 準確等優勢。

當患者出現發熱、心率增快、 WBC 和 CRP 升高等情況時，超聲引導下細針抽吸及細胞學檢查可以確定患者是否為壞死胰腺的細菌感染，並可以進行細菌學培養及葯敏試驗，從而指導抗菌藥物治療。 同樣，國內唐艷等認為：在 SAP 早期，即使存在嚴重的 SIRS，若輔助 PCT 監測，仍能指導鑒別是無菌性急性反應還是胰腺壞死感染所致，從而避免長期使用廣譜抗菌藥物繼發真菌感染、 細菌耐葯、 增加醫療費用等不良效應。

3 抗菌藥物的治療時機

雖然諸多指南對 AP 尤其是 MAP 的抗菌藥物使用做出了明確規定 ： 不建議使用抗菌藥物。 但仍有許多研究探討了 AP 是否具有使用抗菌藥物治療的指征，尤其是在發病早期，研究內容包括給葯途徑、用藥療程、劑量和藥物選擇。2015 年 Ukai 團隊對 6 項隨機對照研究結果進行了薈萃分析，評價對象是急性壞死性胰腺炎患者在發病 72 h 內進行抗菌藥物治療的研究方案，未對延遲或不確定抗菌藥物使用時間的方案進行評價。 結果顯示，早期預防性使用抗菌藥物可顯著降低病死率和壞死性胰腺感染的發生率。 同年，Lim 等對 9 項隨機對照研究和 2 項隊列研究進行了薈萃分析，這 11 項研究的納入標準為比較急性壞死性胰腺炎（通過 CT 掃描證實）患者預防性使用抗菌藥物與安慰劑對感染性胰腺壞死發生率和病死率的影響。 共包含 864 例患者，研究的目的主要是探討 AP 預防性使用抗菌藥物的必要性。該薈萃分析將 11 項研究分為 3 組，第 1 組為所有研究，第2 組為隨機對照研究，第 3 組為隊列研究。 對所有研究的總體分析結果顯示 ： 預防性使用抗菌藥物患者與未使用抗菌藥物患者的感染性胰腺壞死發生率差異無統計學意義〔相對危險度（RR）＝0.74，95%可信區間（95%CI）＝0.51～1.07，P＝0.10〕；但預防性使用抗菌藥物患者病死率較未使用抗菌藥物者顯著降低（RR＝0.66， 95%CI＝0.46～0.95，P＝0.02）。

對隨機對照研究的分析結果顯示：預防性使用抗菌藥物患者與未使用抗菌藥物患者的感染性胰腺壞死發生率差異無統計學意義（RR＝0.83，95%CI＝0.62～1.12，P＝0.22），病死率差異也無統計學意義（RR＝0.75，95%CI＝0.47～1.20，P＝0.24）。對隊列研究的分析結果顯示 ： 與未使用抗菌藥物患者相比，預防性使用抗菌藥物並未顯著降低患者感染性胰腺壞死的發 生 率（RR＝0.64， 95%CI＝0.17～2.43，P＝0.51）； 但 抗 菌藥物的使用可使患者病死率較未使用抗菌藥物者降低約50%（RR＝0.55， 95%CI＝0.32～0.96，P＝0.04）。 總 體 分 析結果顯示 ： 在胰腺壞死發生率方面， 3 組分析中組間比較差異均無統計學意義 ； 而在改善病死率方面，第 1 組和第 3 組分析結果提示使用抗菌藥物可以降低總體病死率 ； 對於胰腺外感染，第 1 組和第 2 組分析結果提示早期使用抗菌藥物可明顯減少胰腺外感染的發生。 3 組分析的組間比較中，真菌感染、 手術干預率等差異無統計學意義。 因此，該薈萃分析提示，抗菌藥物預防性治療 AP 並不能降低胰腺壞死發生率，但可明顯減少胰腺外感染的發生，降低總體病死率。

動物實驗也同樣在研究這一課題。 Seifert 等對感染壞死性胰腺炎小鼠的抗菌藥物治療進行了分析研究。 他們建立了無菌性壞死性胰腺炎和感染性壞死性胰腺炎的小鼠模型，在給葯結束 24 h 後處死動物，檢測血清中澱粉酶、脂肪酶、 天冬氨酸轉氨酶（AST）、 IL-6、 白蛋白等指標，並對胰腺、 肝臟、 脾臟、 腎臟、 肺臟等器官進行組織學分析，觀察SIRS 的跡象。 結果顯示 ： 莫西沙星能顯著降低壞死性胰腺感染小鼠體內胰腺裂解物中的細菌數，對胰腺組織學或肺損傷無明顯改善 ； 同時莫西沙星在全身免疫活化、低血糖和血清 AST 升高等方面可發揮良性作用。 因此得出結論 ： 莫西沙星在小鼠急性感染性壞死性胰腺炎中的初始抗菌藥物治療對胰腺病理學或肺損傷無有益的影響，但可減少 AP 感染性壞死引起的其他系統併發症的發生。

然而， 2017 年 Mandal 等進行了一項病例對照研究，通過對 72 h 內出現腹痛癥狀的 AP 患者進行 CT 檢查，比較了 MAP 和 MSAP 患者預防性使用抗菌藥物與未使用抗菌藥物的療效，而 SAP 或者已具有胰腺內外感染的患者未納入研究，因為他們認為，對於 SAP 或已存在感染的胰腺炎患者，如不進行抗菌藥物治療會引起嚴重後果。 該研究納入的患者均來自尼泊爾 BIR 醫院的住院患者或重症醫學科患者。根據公式計算出樣本量為 76 例，將這些患者分為兩組，兩組患者的性別、年齡、疾病嚴重程度、平均動脈壓、重要器官功能等均相似。 抗菌藥物組靜脈內給予環丙沙星 200 mg、 每日 2 次和甲硝唑 500 mg、 每日 3 次，當患者可以進食時，將抗菌藥物改為口服藥物。 結果表明 ： MAP 和 MSAP 患者預防性使用抗菌藥物與住院時間縮短、 早期口服餵養、 胰腺或胰周感染均無關。

此外，有學者對抗菌藥物種類選擇進行了研究。 Wittau等納入了 14 項隨機對照試驗，共包括 841 例患者，結果顯示，抗菌藥物在治療 SAP 中對胰腺壞死發生率無明顯影響，預防性使用抗菌藥物與 SAP 的病死率無明顯關係，同時與胰腺外感染、 外科手術干預率亦無明顯關係。 因此，他們得出結論 ： 沒有證據支持 SAP 患者常規預防性使用抗菌藥物。 Occhionorelli 等觀察了 6 例患者（男性 3 例，女性 3 例；平均年齡 62.53 歲），影像學及臨床表現均可診斷為急性壞死性胰腺炎，給予替加環素治療並觀察療效。 結果顯示 ： 6 例患者無一例在住院期間接受手術，平均住院時間為 44 d。 在6 個月的隨訪中，所有患者均具有較好的臨床反饋，1 例患者重新入院接受腸瘺手術治療， 2 例患者出院後 3～6 個月接受選擇性膽囊切除術。 分析指出，這些患者的治療效果不僅歸功於替加環素，也與胰腺穿刺抽液密不可分，尤其是當出現感染壞死性積液時，及時清除感染源可使患者更快恢復。

《國際膿毒症及膿毒性休克管理指南 2016》中指出 ： 對於非感染原因引起的嚴重炎癥狀態（如嚴重胰腺炎、 燒傷），不推薦持續進行預防性全身抗菌藥物治療。

4 抗菌藥物的種類及給葯途徑

針對抗菌藥物給葯途徑的研究不僅局限於靜脈及口服等全身給藥方法，因為有些抗菌藥物在全身給葯的情況下無法有效作用於胰腺，並且尚無有效的抗菌藥物可以穿透無血液供應的壞死組織，這增加了抗菌藥物治療的難度。 有報道指出，與青黴素、 一代頭孢菌素、 氨基糖苷類和四環素等在AP 治療中無效的抗菌藥物相比，亞胺培南、 克林黴素、 哌拉西林、 氟喹諾酮及甲硝唑在感染性胰腺壞死中均具有足夠的組織穿透和殺菌性能。 美羅培南與亞胺培南具有同一廣泛的抗菌譜，可用於預防 AP 的感染性併發症。基於上述原因，有學者認為，可通過胰腺局部給葯途徑進行抗感染治療。 González-López 等對局部注射抗菌藥物治療感染性壞死性胰腺炎的效果進行了分析，通過檢索文獻等方式評估了導致胰腺感染的最常見病原菌、 抗菌藥物譜和最低抑菌濃度（MIC），對抗菌藥物的物理化學性質進行了檢測，並計算擴散係數，使用數學模型對胰腺組織中抗菌藥物的有效濃度進行了估計，同時計算功效因子（EF）以評價抗菌藥物溶液的穩定性，優化給藥方案。 結果表明，哌拉西林、 萬古黴素和甲硝唑在胰腺組織中可達到較高濃度，亞胺培南、頭孢曲松、環丙沙星、慶大黴素、利奈唑胺和氯唑西林可達到中等濃度，替加環素為最低濃度（＜2 mg/L）。 當表面擴散區域為 0.5 cm 時，哌拉西林和亞胺培南的 EF 最高，然而在更深距離處（如 3.0 cm 處）和更長時間（超過 24 h），哌拉西林的 EF 比亞胺培南的 EF 減少更多。 因此得出結論：抗菌藥物局部治療壞死性胰腺炎感染，可以用生理鹽水作為溶劑在 25 ℃下給葯，亞胺培南在經驗性局部治療方面具有最好的理論結果 ；不推薦使用利奈唑胺和替加環素。

5 結論

胰腺壞死感染可誘發或加重 MOF，導致患者死亡，是目前 SAP 最常見的死亡原因，如何有效預防和控制感染的發生髮展仍是臨床工作中的難題。 多版本臨床指南中均不推薦抗菌藥物預防性用於 AP 感染，但在臨床實際工作中此項建議的依從性較差，近些年也有一部分研究提出預防性使用抗菌藥物可使 AP 患者獲益。 因此，是否在治療 AP 中預防性給予抗菌藥物，以及如何確定給葯時機以達到最佳藥效，採用何種給藥方法〔全身和（或）局部〕等仍需要更多的大規模臨床研究給出答案。

作者：胡馨月 張利鵬 來源：危重症文獻學習

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