Nature 子刊：顛覆認知！癌症轉移竟因線粒體「叛變」！重聚線粒體有望絕殺癌症！

作者：Ruthy,Zoe

線粒體是真核細胞物質和能量代謝的「超級工廠」，可全方位接收和處理應激信號，調整細胞內環境以應對外界環境的變化。近年來，諸多研究證實線粒體於細胞而言遠遠不止"細胞能量站"，其參與了各項細胞功能調控，與癌症等多種人類疾病存在著莫大的聯繫，但線粒體在癌細胞中的作用機制目前並未被完全闡明。近日，北海道大學的研究人員指出，線粒體的「叛變」是癌症擴散的元兇之一！只要將線粒體「捉拿歸案」，就有望絕殺癌症！

其實，癌細胞的生存環境並非如我們想像中的舒適，往往「危機四伏」，除了五花八門的治療手段，瞬息萬變的微環境更是逼得癌細胞發生基因突變、細胞器功能大改，促使適應能力與日俱增。

在癌細胞適應性改變的過程中，第一個「叛變」的細胞器就是線粒體。在癌變過程中，癌細胞會重塑線粒體功能，進而將其收為己用，使其一步步變成「幫凶」。

線粒體在細胞邊緣聚集對癌症侵襲和轉移至關重要

線粒體在細胞的不同生命時相、生理過程和環境下，形態、數量和分布具有高度可變性，其往往集中於能量消耗更旺盛的區域，而這種動態變化與線粒體功能息息相關。研究發現，癌細胞中的線粒體大量集中於細胞邊緣。為什麼要集中於細胞邊緣呢？

這就涉及攸關癌症轉移的一個重要途徑—偽足的形成。在偽足形成過程中，微管和微絲會發生動態變化，而這個過程需要消耗大量的ATP，所以，作為ATP主要供應商的線粒體自然要大量集中於此了。換句話說，通過控制和調節癌細胞中線粒體的數量和分布，就可以影響癌症的侵襲和轉移。

整合素黏附複合物通過Arf6-AMAP1途徑吸引線粒體聚集

問題來了，細胞中需要消耗大量ATP的生理過程不勝枚舉，線粒體為什麼偏偏「獨寵」細胞邊緣的偽足形成途徑呢？研究人員發現，這要歸功於細胞表面的整合素（Integrin）。這是一種可以介導細胞與細胞外基質（ECM）黏附，在惡性腫瘤中改變細胞黏附能力，從而調控腫瘤轉移的跨膜受體。

細胞癌變後，整合素會在細胞膜大量累積形成黏附複合物，這些複合物可通過Arf6-AMAP1途徑吸引線粒體聚集，禁受不住誘惑的線粒體迅速「叛變」，只顧著給偽足形成提供動力，無視其他生理進程了。而癌細胞在偽足和整合素的雙重作用下，當然侵襲力大增，迅速轉移了。所以說，要剋制癌症轉移，就得先把「叛變」的線粒體拉回正軌。

聚集於細胞中心的線粒體產生過量ROS導致線粒體消解，癌細胞死亡

什麼是癌細胞線粒體的正軌呢？我們知道，線粒體是ATP的主要供應者，是動力中心，同時也是活性氧自由基（ROS）主要生產者，而且，線粒體也是ROS的主要殺傷對象。是的，線粒體會產生殺傷劑自我毀滅，但是ROS不是隨便能傷到線粒體的，正常情況下的ROS都被各種生理過程消耗了。

研究人員發現，只要將癌細胞的線粒體重聚於細胞中心，線粒體就會過度觸發ROS生產路徑，產生大量ROS，使線粒體發生嚴重損傷，最終線粒體消解，而癌細胞也因功能不足無法轉移甚至死亡。他們表示，這才是癌細胞線粒體最正確的「歸宿」。

怎樣讓線粒體重聚於細胞中心呢？研究人員消解了部分乳腺癌細胞表面的整合素，而對剩下的癌細胞則直接修改了癌細胞內線粒體的分布，讓線粒體聚集於細胞中心，最後發現兩組癌細胞線粒體均產生過量ROS，細胞失去侵襲能力，癌細胞死亡。

這就說明，阻斷線粒體在細胞邊緣聚集的通路，重聚線粒體與細胞中心，是絕殺癌症的極佳途徑。

當然，該研究尚未解決的問題是部分癌細胞在線粒體消解後並未死亡，而是轉為依賴糖酵解為生的癌細胞，如何消滅這些癌細胞仍是必須解決的難題。但這項成果將細胞動力學引入癌症治療領域，對高侵襲性癌症的侵襲活性和對活性氧物種的耐受性研究都至關重要，而這些研究，正是侵襲性癌症治療研究的重中之重。

參考資料：

Mitochondria come together to kill cancer cells Arf6-driven cell invasion is intrinsically linked to TRAK1-mediated mitochondrial anterograde trafficking to avoid oxidative catastrophe

關於腫瘤代謝、腫瘤免疫、腫瘤標記物等領域的更多研究進展和研究技術等，推薦關注2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會，本次會議將邀請王紅陽院士、陳國強院士、詹啟敏院士、林東昕院士、彭孝軍院士、李蓬院士、Hsing-Jien Kung院士（中國台灣）、Vay Liang W (Bill) Go院士（美國）、Zhimin Lu 教授（美國）、Petter Brodin教授（瑞典）、David Nanus教授（美國）等近百位國內外相關領域頂尖專家，會上將分享最新的癌症研究技術方法及其轉化應用進展，屆時還將舉行論文交流、優秀牆報評選等活動，期待您的參與！日程公布點擊［日程公布］近百位國內外頂尖專家將與您共赴這場癌症研究領域的盛會！查看。

本次會議於2018年10月12—14日在上海召開。

點擊「閱讀原文」直接報名參會，識別二維碼，了解更多大會信息。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！