饒子和/王祥喜研究團隊合作揭示皰疹病毒的組裝和穩定性機制

2018年9月10日，《Nature Communications》在線發表了饒子和院士團隊王祥喜研究員等與中科院生物物理所章新政研究員和湖南師範大學劉紅榮教授合作的研究論文「Structure of the Herpesvirus simplex virus type2 C-capsid with capsid-vertex-specific-component」。該工作報道了皰疹病毒α家族的2型單純皰疹病毒（HSV-2）C型核衣殼及其五聚體周圍的CVSC的3.75 angstrom的原子解析度結構，這是該團隊繼解析HSV-2 B型顆粒三維精細結構後又一重要研究成果（Yuan, S. et.al Science2018）。

皰疹病毒是一類直徑超過200nm的巨型病毒，包含嵌有糖蛋白的囊膜、中間體蛋白層（tegument）、核衣殼和基因組四層結構。皰疹病毒在感染人體後能夠引發多種疾病，包括口腔和生殖器皰疹、水痘、帶狀皰疹，嚴重的甚至包括多種免疫系統疾病、腦炎以及癌症等。皰疹病毒組裝過程會產生A、B、C三類核衣殼，三類核衣殼均為非標準正二十面體。A型核衣殼內部為空心，不包含其他蛋白和病毒基因組；B型核衣殼內部包含支架蛋白；C型核衣殼內部包含病毒基因組，並可以逐漸成熟，成為具有感染能力的成熟病毒。目前，皰疹病毒作為主要的溶瘤病毒為治療腫瘤提供了廣闊的應用前景，精細的三維結構能夠為病毒設計和改造提供基礎。

在我們的HSV-2 B型核衣殼研究工作基礎上，結合優化的block reconstruction演算法，我們進一步解析了帶有病毒基因組的C型核衣殼及其五聚體周圍的CVSC複合物結構，並且通過與近期報道的β家族的人巨細胞病毒HCMV核衣殼(Yu, X. et.al Science 2017)以及γ家族的卡波濟肉瘤相關病毒KSHV(Dai, X. et.al Nature 2018)核衣殼比較，鑒定出α家族單純皰疹病毒核衣殼的結構特徵，提供了皰疹病毒進化信息和特性。此外，我們詳細地闡釋了五聚體頂點周圍五個CVSC複合物結構特徵，該結構是由一個UL17單體，一個UL25二聚體以及一個UL36二聚體通過螺旋簇相互作用將五元複合物緊密整合在一起，並緊密附著在核衣殼每一個頂點，極大地提高了核衣殼的穩定性。本研究工作為核衣殼與周圍的中間體蛋白（tegument protein）的相互作用模式提供了堅實基礎和精細的結構信息，進一步闡明了皰疹病毒生活史中完整病毒組裝的時空複雜性，為未來抗病毒治療方案的開發提供了思路和方向。

中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員和章新政研究員、湖南師範大學劉紅榮教授和饒子和院士同為本文的通訊作者。王佳靈、袁帥、朱東傑博士為本文的共同第一作者，該研究得到中科院先導專項、中科院重點部署項目、科技部973項目、國家自然科學基金等資助，得到中科院生物物理研究所鼻咽癌等臨床重要問題的多學科協同研究中心的支持。

饒子和，中國科學院學部主席團成員，南開大學前校長，中國科學院生物物理研究所原所長。饒子和主要從事與人類感染相關或具有重要生理功能的蛋白質與病毒的三維結構研究，以及從事創新藥物治療的開發。迄今為止，饒教授已在國際科學期刊上發表同行評審論文335篇，被引用逾12,000次。他的研究涉及眾多新發、再發人類疾病病原體，例如流感、嚴重急性呼吸系統綜合症 (SARS)、人類免疫缺陷病毒 (HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)、手足口病毒(HFMDV)、寨卡病毒（Zika Virus）、埃博拉病毒（Ebola virus）及皰疹病毒（Herpesvirus），他的研究在了解病毒生命周期機制方面取得了突破性進展。

2003年以來，饒子和先後當選為中國科學院院士, 第三世界科學院院士、牛津大學赫特福德學院研究員、國際歐亞科學院院士及愛丁堡皇家學會通訊院士，哥拉斯哥大學和香港浸會大學榮譽博士，2014年-2017年任國際純粹與應用生物物理學聯合會 (IUPAB) 主席。2006-2017年任中國生物物理學會理事長。

近期代表性論文

1. Yuan S, Wang J-L, Zhu D, Wang N, Gao Q, Chen W, Tang H, Wang J-Z, Zhang X*, Liu H*, Rao Z* and Wang X*. Cryo-EM structure of a Herpesvirus capsid at 3.1 ?. Science. 2018 Apr 6;360(6384). pii: eaao7283.

3. Wang X, Ren J, Gao Q, Hu Z, Sun Y, Li X, Rowlands DJ, Yin W, Wang J*, Stuart DI*, Rao Z* & Fry EE*. The structure of hepatitis A virus and the origins of picornaviruses. Nature. 2015 Jan 1;517(7532):85-8.

4. Yuan P, Bartlam M, Lou Z, Chen S, Zhou J, He X, Lv Z, Ge R, Li X, Deng T, Fodor E, Rao Z* & Liu Y*. Crystal structure of an avian influenza polymerase PA(N) reveals an endonuclease active site. Nature. 2009 Apr 16;458(7240):909-13

5. He X, Zhou J, Bartlam M, Zhang R, Ma J, Lou Z, Li X, Li J, Joachimiak A., Zeng Z, Ge R, Rao Z* & Liu YF*. Crystal structure of the polymerase PA(C)-PB1(N) complex from an avian influenza H5N1 virus. Nature. 2008 Aug 28;454(7208):1123-6.

Abstract

Herpes simplex viruses (HSVs) cause human oral and genital ulcer diseases. Patients with HSV-2 have a higher risk of acquiring a human immunodeficiency virus infection. HSV-2 is a member of the α-herpesvirinae subfamily that together with the β- and γ-herpesvirinaesubfamilies forms the Herpesviridae family. Here, we report the cryo-electron microscopy structure of the HSV-2 C-capsid with capsid-vertex-specific component (CVSC) that was determined at 3.75?? using a block-based reconstruction strategy. We present atomic models of multiple conformers for the capsid proteins (VP5, VP23, VP19C, and VP26) and CVSC. Comparison of the HSV-2 homologs yields information about structural similarities and differences between the three herpesviruses sub-families and we identify α-herpesvirus-specific structural features. The hetero-pentameric CVSC, consisting of a UL17 monomer, a UL25 dimer and a UL36 dimer, is bound tightly by a five-helix bundle that forms extensive networks of subunit contacts with surrounding capsid proteins, which reinforce capsid stability.

來源：中科院生物物理所

本期編輯：Tony

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