淋巴瘤日：專家問答全面解析病理結果

淋巴瘤病理診斷的六問六答。

作者丨光亞

來源丨醫學界腫瘤頻道

病理是腫瘤診斷金標準，毫無疑問。其中淋巴瘤比較「難搞」，病理分型非常多，目前有90餘種，不同亞型的治療方案、治療過程、反應性、預後都不同。針對淋巴瘤的病理診斷難度常遠超於其他瘤種，在國外，甚至有專門的血液淋巴腫瘤病理醫生。

9月15日是一年一度的「淋巴瘤日」，病理診斷，這個又關鍵又難搞的話題，是時候請專家為大家解答疑惑了。

天津醫科大學腫瘤醫院病理科科主任 孟斌教授

1、診斷淋巴瘤，為什麼有人耗時長有人短？

孟斌教授：

淋巴瘤患者中，有部分是自己觸摸到淺表淋巴結腫大去醫院就診，如頜下、頸部、腋窩、腹股溝等淋巴結較多的部位；另有部分是在查體中發現，見於縱膈、腹膜後、腹腔等深部位置，患者常無自感癥狀。

醫生根據臨床表現、影像學等初步判斷後，可能會建議患者進行病理學檢查。通過手術，或芯針穿刺、內窺鏡等方式取得組織，再交給病理科。

在病理診斷中，病理學特徵較典型的淋巴瘤類型通過第一步的HE染色切片讀片就能被基本「斷案」，如濾泡型淋巴瘤、瀰漫大B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等，再輔以必要的免疫組化染色，大概在5個工作日內即可得到明確診斷。

對形態學特徵不明顯的疑難複雜病例，通過HE切片的初步讀片難以形成比較明確的診斷方向和思路，或者需要在幾種形態學特徵相似的腫瘤中進行鑒別診斷，此時往往先進行初步的免疫組化染色做出大致的判斷和分類，包括是淋巴造血腫瘤還是其他腫瘤，如是淋巴造血腫瘤要先明確是B細胞來源還是T/NK細胞來源，亦或是漿細胞甚或髓系來源？

有時需要若干次免疫組化染色才能做出判斷，有些病例還要做一些分子病理檢測，因此耗時明顯延長，至少要7-10天，甚至更長達一個月。如遇到更複雜的，則需要多位專家會診，甚至不同醫院病理科的專家會診。

2、病理結果中的標記物陽性代表什麼？

孟斌教授：

淋巴瘤不同類型的治療相差很大，標記物可用於判斷腫瘤來源並進一步分型，病理科應用免疫組化檢測技術來實現，即應用免疫學基本原理——抗原與抗體特異性結合的原理，利用結合於抗原的標記物上的顯色劑來定性或定量組織內的腫瘤細胞。

診斷淋巴瘤所用的標記物有幾十種，B細胞常用CD20、CD79α、PAX-5和CD19等標記物；T細胞最具特異性的標記物是CD3，其他有CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD43、CD45RO等，但特異性較弱；NK細胞來源，一般用CD56；漿細胞來源的有CD38、CD138、MUM1、Kappa、Lambda等；生髮中心標記物有CD10、BCL6等，Ki-67是標記腫瘤細胞增殖活性的，對鑒別高級別和低級別（也稱惰性淋巴瘤）非常重要。

其它和淋巴瘤診斷相關的標記物如CD30、CD15、ALK、BCL2、MYC、CD45/LCA、PD-1、細胞毒性分子標記、CD21、CD23及髓系標記物等等，而且有時還會用到一些需要和其他腫瘤進行鑒別診斷的標記物，也會不斷有新的標記物出現。

在實際診斷中，病理醫生首先根據HE切片觀察的初步判斷選擇需要的標記物進行免疫組化染色，再根據不同標記物的陽性情況結合HE觀察的形態學特徵，有時需要結合分子檢測和患者的臨床病史和其他相關檢查如血液化驗及超聲、CT等，綜合做出判斷，最終才能形成一份正確的病理報告。

診斷時我們會選擇兩類標記物判斷分型，一類做正面證據，另一類做為反面證據。這是因為上述標記物大部分在正常細胞也會陽性，而在腫瘤細胞常常會丟失或異常表達某些標記物，而且一些標記物的特異性較低，如CD4除在T細胞上有表達，在巨噬細胞、漿細胞、髓系來源的腫瘤都可以陽性；CD43除在T細胞表達，在B細胞腫瘤如套細胞淋巴瘤、小B細胞淋巴瘤（也稱慢性淋巴細胞白血病）、某些邊緣區淋巴瘤也可以是陽性的；CD5也是，除在T細胞上表達，在套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病等也可呈陽性。所以我們還需要反證據，用來排除干擾項。

因此每個病例需要多種標記物一起用，少的10種左右，多的可達40種以上。有關標記物陽性、陰性代表的意義是非常專業的問題，不要說非醫學人士，就是一般醫生，包括很多病理醫生，也有可能弄不明白，這些問題解釋起來非常複雜，有時因時間限制病理醫生若與患者溝通不足，希望患者及家屬多一些理解。

3、是否可以只做免疫組化來提高診斷速度？

孟斌教授：

所有的病理診斷必先經過HE染色切片讀片，這一步對良惡性的鑒別及選擇合適的免疫組化標記物至關重要，良性的、反應性淋巴組織增生形態上和惡性淋巴瘤有時非常相似，惡性也容易偽裝為良性腫瘤。HE切片經過初步診斷後，我們會順此線索進行相應的免疫組化染色進一步確定亞型。

第一步HE切片形態學判斷錯誤，標記物可能不是幫助診斷，而是助長誤診誤治。

如上所述，由於標記物並非絕對特異，用一兩種很可能出現偏差，我們通常會選一組，多為6種以上，10種左右。隨著治療精準化，現在還有一些做為判斷預後及預測療效和幫助選擇藥物的標記物，所以數量就更多了，尤其對於疑難病例，可能會更多。

有時患者家屬不理解，會來病理科催報告或對於病理醫生讓反覆檢查、繳費產生誤解，其實是淋巴瘤診斷複雜，標記物種類也越來越多。我們不單要診斷清楚還要控制不必要的經濟開支，減少醫療資源浪費。

有時患者所取得的標本有限，所以會選擇分步染色的方式，這樣時間就會長一些。當然，對於緊急類型如淋巴母細胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等高級別淋巴瘤，腫瘤細胞增殖非常快，疾病進展快，臨床醫生根據臨床表現預判後可以提醒病理醫生讓先發臨時報告，給予初步治療，等最終結果出來後再調整方案。

4、最容易誤診的淋巴瘤類型有哪些？

孟斌教授：

那些異型性明顯、淋巴結是均勻一致瘤細胞的淋巴瘤最易診斷，如瀰漫大B細胞淋巴瘤，都是細胞較大異型性明顯的瘤細胞，形態一致，比例較多，基本不會誤診。

淋巴瘤診斷即使是病理醫生，沒有經過訓練也容易誤診。誤診的原因可能是瘤細胞是混合性的，或取的組織太少、類型太少見等。

T細胞淋巴瘤中的血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤，曾命名為血管免疫母細胞性淋巴結病，為什麼稱淋巴結病，因為和反應性增生分不清，甚至以前認為不是真正的腫瘤，它的形態學很像淋巴結的慢性炎症。還有皮膚淋巴瘤，在早期容易誤診，診斷為皮炎等。NK細胞來源淋巴瘤，發生於鼻腔的瘤體壞死較多，炎症反應明顯，瘤細胞較少時容易誤診漏診。

另外，間變性大細胞淋巴瘤，在鏡下像上皮來源腫瘤，有粘附性，呈片狀，有時根據HE染色切片可能誤認為是上皮來源的轉移性癌或其他惡性腫瘤，但上皮的標記物如細胞角蛋白（CK）都染不出來，如果初診時考慮不到而沒有選擇相應的標記物做免疫組化則會導致誤診。

還有如漿細胞瘤，漿細胞瘤最常發生於骨髓中，但少量可發生於骨外器官如鼻咽部等，如果形態學不典型，或者取的組織較少，可能會診斷錯誤。

經典型霍奇金淋巴瘤其背景反應性細胞主要是T淋巴細胞，而真正的腫瘤細胞我們稱為「RS細胞」，有時RS細胞非常少，免疫組化染色主要顯示的是T細胞，經驗不足有可能誤診為T細胞淋巴瘤。還有其他一些特殊形態或少見類型的淋巴瘤，就不一一列舉了。

5、淋巴瘤獲取組織用手術好還是穿刺？

孟斌教授：

病理診斷取活檢的方式包括手術（切除腫物，或切除部分或完整淋巴結），芯針穿刺，或內窺鏡、腔鏡等獲取。

手術切除獲取材料充足讓病理結果更可靠，缺點是創傷性大讓部分患者難以接受。一些患者年紀大，身體條件差，病變部位深，有不適合手術的因素，可以選擇芯針穿刺或內窺鏡活檢。這種對患者創傷小，但可能因組織量小很難做出診斷，尤其疑難病例可能需反覆重新取活檢。

現在由於器械和技術的提高，以及患者就醫體驗的要求，小活檢標本越來越多，病理醫生的壓力相應增大。因此，希望患者，包括臨床醫生，都能對此充分理解：小標本能解決相當一部分患者的診斷問題，但有時對於疑難病例，或取材不充分、組織壞死等，確實無法做出明確診斷時，需要手術切除或重新再取活檢。

6、淋巴瘤病理診斷可以用哪些新技術？

孟斌教授：

新技術在淋巴瘤研究和病理診斷方面一直處於領先地位，如最早對淋巴瘤診斷有里程碑意義的免疫組化技術的應用，在這之前連T細胞或B細胞來源都分不出，更何況進一步分型。近年來，免疫組化應用越來越廣，抗體種類越來越多，每個淋巴瘤都需要做免疫組化來確診及亞型分型。

分子檢測技術現在發展很快，如原位雜交、熒光原位雜交（FISH）、基因重排、二代測序等。這些檢測可以提高診斷準確性和精確性，指導治療方案的選擇和靶向藥物的應用等。

現在的診斷方式多，步驟複雜，對一個淋巴瘤患者，可能要做免疫組化、原位雜交、FISH、基因重排、基因測序、基因晶元等，每一種檢測都有診斷治療意義，但每項檢測都做會延長診斷時間，花費也高，有時活檢組織都不夠用。

二代測序或在將來有很廣闊的應用前景，如果能積累大量數據，對分型和治療有更確切的指導，也許會代替大部分其他分子檢測技術，節省時間和資源。

專家簡介

孟斌，天津醫科大學腫瘤醫院病理科科主任，主任醫師，醫學博士，碩士生導師。

中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會常委，中國醫療器械行業協會病理專業委員會副主任委員，中國研究型醫院學會病理專業委員會常委，中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員，天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員，天津市醫學會及醫師協會病理學科分會常委。長期從事腫瘤病理診斷與研究工作，主要研究方向：腫瘤病理與分子病理，擅長於淋巴瘤及各科疑難腫瘤病理的診斷及鑒別診斷。

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