腹水、肝損傷病例的真實病因

一

病例介紹

1．臨床檢查：

患者女，55歲，因"腹脹、尿少4 d"就診於蘇州大學附屬第三醫院。患者近4 d來無明顯誘因感腹脹，伴噁心、食欲不振，尿量較平時明顯減少，無腹痛、腹瀉，無眼底發黃、尿黃，無胸悶、心慌，近期有低熱，無盜汗。外院腹部超聲檢查示腹腔積液。蘇州大學附屬第三醫院門診擬"腹水待查"收入院。患者既往有類風濕關節炎病史多年，1個月前曾自服中藥；否認慢性肝病、心臟病、腎臟病、肺結核等病史；否認長期服用肝損傷藥物；否認飲酒史。體溫為37.0 ℃，脈搏為90次/min，呼吸為20次/min，血壓為119/84 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清晰，精神欠佳，皮膚、鞏膜無黃染，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及乾濕啰音，心界無擴大或縮小，心率為90次/min，律齊，腹部稍膨隆，腹軟，未見腹壁靜脈曲張，下腹輕壓痛，無反跳痛，肝脾觸診不滿意，移動性濁音為陽性，雙手畸形，雙下肢無水腫。

腹水穿刺檢查示漏出液，病理檢查未見異形細胞；血、尿、糞便常規均正常；血清CA125為175 kU/L，CA19-9、糖類抗原15-3、糖類抗原72-4、癌胚抗原、甲胎蛋白均正常。肝功能指標ALT為92 U/L，AST為101 U/L，GGT為98 U/L，ALP為227 U/L，LDH為272 U/L，總膽汁酸為17.74 μmol/L，白蛋白為26.8 g/L，TBil為9.7 μmol/L，DBil為5.3 μmol/L；凝血功能指標PT為13.4 s，活化部分凝血酶原時間為37.5 s。甲、乙、丙、丁、戊型肝炎均排除，甲狀腺功能和腎功能均正常，自身抗體全套、自身免疫性肝病抗體全套均為陰性。ESR為13 mm/1 h，抗環瓜氨酸肽抗體>2.0×105RU/L，類風濕因子為5.06×105IU/L，結核菌素試驗為陰性。婦科超聲檢查示子宮萎縮，附件區未見明顯異常，盆腔大量積液。胸部X線片示雙肺紋理增多。胃鏡檢查示慢性胃炎。上腹部增強CT檢查(圖1)示肝臟異常強化，肝靜脈內見充盈缺損，下腔靜脈管腔狹窄、受壓，考慮BCS可能性大，膽囊炎、腹盆腔積液、前下縱隔少量積液。下腔靜脈造影示下腔靜脈通暢，下腔靜脈匯入右心房通暢，肝靜脈通暢。

圖1

上腹部計算機斷層掃描檢查

A　平掃示肝臟瀰漫性腫大，腹腔積液

B　動脈期示肝實質密度不均勻減低

C　靜脈期示肝實質"花斑樣"不均勻強化，肝靜脈內見充盈缺損，下腔靜脈管腔狹窄、受壓

D　延遲期示肝實質"花斑樣"不均勻強化更顯著

2．臨床診斷：

腹水、肝損傷待查。

3．臨床治療：

患者腹水、肝損傷原因不明，暫予保肝、利尿、輸注人體白蛋白對症支持治療。診斷為HSOS後，在前期對症支持治療的基礎上用低分子肝素和華法林治療1個半月後，癥狀逐漸好轉，複查肝功能、凝血功能恢復正常，複查腹部增強CT檢查示肝臟形態、大小正常，靜脈期均勻強化，未見腹腔積液。

二

病例討論

消化內科王婷婷住院醫師：患者因"腹脹、尿少"入院，腹部超聲檢查提示腹腔積液。腹水常見病因：

肝硬化腹水，患者否認慢性肝病史，此次檢查雖然肝功能異常，但結合腹部CT和胃鏡檢查結果，無肝硬化、門靜脈高壓徵象，依據不足。

惡性腫瘤，患者全腹CT和子宮附件超聲檢查均未提示佔位，腫瘤指標中CA125偏高，余無異常，通常腹水患者血清CA125也會升高，另外腹水病理檢查未發現異形細胞，胃鏡檢查結果無異常，目前腫瘤的診斷暫無依據，必要時可考慮行腹腔鏡檢查排除隱匿性腫瘤。

腎源性腹水，患者否認腎臟病史，雖然合併尿少，但無眼瞼、下肢水腫、蛋白尿等腎病常見臨床癥狀，腎功能、尿常規無異常，可排除。

心源性腹水，患者一般有器質性心臟病史，合併腹水多為右心功能不全，該患者無基礎心臟病史，無心慌、氣促、頸靜脈怒張、雙下肢水腫等臨床表現，暫不考慮，必要時可完善心臟超聲檢查。

目前還需考慮以下幾個問題：

腹部CT檢查示肝靜脈內見充盈缺損，下腔靜脈管壁狹窄，需要進一步排除巴德-吉亞利綜合征(Budd-Chiari syndrome, BCS)。

患者既往有多年類風濕關節炎病史，入院後相關抗體升高，考慮是否有累及胃腸道引起腹水這一可能。

患者有肝損傷表現，是否與其口服中藥引起肝臟損害有關，繼而產生腹水。

風濕免疫科吳敏主任醫師：患者有類風濕關節炎病史，雖然抗環瓜氨酸肽抗體及類風濕因子升高，但此患者雙手關節無晨僵、腫痛等活動期表現，ESR正常，不考慮處於疾病活動期。此外，類風濕關節炎累及胃腸道時的表現常為上腹不適、胃痛、噁心、納差，甚至黑便等，且多與服用抗風濕藥物有關，尤其是NSAID，很少由疾病本身引起。綜上，腹水原因由類風濕關節炎導致的可能性不大。

血管外科朱雲峰主任醫師：患者腹水原因目前可排除上述常見病因，但腹部CT檢查結果提供了思路。腹水形成可能與BCS有關，BCS為肝靜脈和肝後段下腔靜脈阻塞，導致門靜脈和體靜脈高壓，肝靜脈血流障礙導致中央靜脈和肝竇的充血、擴張和高壓，血漿滲入狄氏腔至肝淋巴管，經肝包膜外滲，從而形成腹水。下腔靜脈造影為診斷BCS的最終方法。因此，建議行下腔靜脈造影檢查明確診斷。

消化內科汪良芝主任醫師：BCS這一可能病因已通過下腔靜脈造影予以排除。回到肝功能異常的層面上，考慮肝源性腹水可能性最大，目前唯一的相關因素為患者發病前有口服中藥史，仔細追問病史，得知此中藥成分中包含土三七，其含有PA，是一種可導致肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)的物質。該患者急性起病，因"腹脹，尿少4 d"入院。輔助檢查提示腹水、肝損傷。上腹部CT檢查示肝臟形態飽滿，腹腔積液；動脈期和門脈期提示肝臟不均勻強化。該患者應考慮為PA-HSOS，遂請影像科醫師再次閱片協助診斷。

影像科陳明副主任醫師：HSOS典型CT表現包括：

肝臟瀰漫性腫大，平掃顯示肝實質密度不均勻減低。

靜脈期和平衡期肝實質呈特徵性"地圖狀""花斑樣"不均勻強化，門靜脈周圍出現的低密度水腫帶稱為"暈征"。

尾狀葉、肝左外葉受累稍輕，肝靜脈周圍肝實質強化程度較高，呈現特徵性"三葉草征"，肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細。

通常合併腹水、胸腔積液、膽囊壁水腫和胃腸壁水腫等肝外徵象。該患者CT檢查示肝臟腫大、腹水，肝靜脈內見充盈缺損，下腔靜脈管腔狹窄、受壓；靜脈期、延遲期"地圖狀""花斑樣"不均勻強化。

在第1次的讀片中將重點放在了下腔靜脈管腔狹窄上，而對肝臟這種異常強化沒有警覺性，因此誤導了臨床判斷。事實上，HSOS患者平卧時由於大量腹水、肝腫大壓迫致下腔靜脈前後徑變小，血液血流緩慢，加上HSOS與BCS的臨床表現類似，很容易誤診為BCS。但二者有本質區別，BCS為肝靜脈、肝後段下腔靜脈阻塞；HSOS主要為肝血竇、肝小靜脈閉塞。最終下腔靜脈造影排除了BCS，再結合患者有口服含土三七成分的中草藥，診斷PA-HSOS可能性最大。

病理科李青主任醫師：PA-HSOS的急性期表現為肝腺泡Ⅲ區肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血。雖然肝臟病理活組織檢查發現典型病理改變是確診本病的金標準，但考慮該患者存在腹水，目前暫不適合行經皮肝穿刺。

三

結語

HSOS是由各種原因導致的肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓，引起肝內淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾病。1920年HSOS在南非被首次報道，臨床表現多以黃疸、觸痛性肝臟腫大、腹水、水鈉瀦留為主，在牙買加、非洲部分地區、中東地區和印度發病率高，在牙買加慢性肝病中的佔比高達30%，這與當地居民飲用一種植物茶的習慣有關。HSOS病因較多，有以下幾方面。

造血幹細胞移植及應用化學治療藥物：HSOS與骨髓移植期間應用化學治療藥物(尤其是環磷醯胺、白消安＋環磷醯胺、雙氯乙基亞硝脲＋環磷醯胺＋依託泊苷、長春新鹼)和放射治療(全身或肝臟局部)密切相關。

野百合鹼或PA中毒：世界上約有6 000餘種植物中含有野百合鹼或PA。我國的中草藥中有38種屬於這類植物，其中臨床常用的有野百合、千里光、豬屎豆、西門肺草、琉璃草、毛束草、款冬葉、聚合草和土三七(菊葉三七)等。

免疫抑製劑：硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、環磷醯胺等免疫抑製劑也被證實與HSOS有關。歐美報道的HSOS大多發生在骨髓造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)預處理後，國內報道以服用含PA的植物居多，其中以土三七(菊葉三七)最多。

目前，對於PA-HSOS的發病機制尚不完全清楚。動物實驗研究顯示，PA-HSOS的發病機制應包括兩方面：PA對肝竇和中央靜脈內皮細胞的直接損傷；PA對骨髓祖細胞損傷，從而阻止內皮細胞修復。

在診斷PA-HSOS方面，以前我國多在一定程度上借鑒巴爾的摩標準和改良西雅圖標準。這兩個標準主要針對骨髓移植患者制定，對於非骨髓移植患者，如果僅依據膽紅素、肝腫大及腹水與其他肝損傷性疾病鑒別就顯得困難。因此，根據我國實際情況，制定了《吡咯生物鹼相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見(2017年，南京)》。結合我國的診斷標準，該患者有明確服用含PA的土三七史，並有腹脹、腹水、肝功能異常和典型的增強CT表現，且能夠排除其他已知病因所致肝損傷，診斷PA-HSOS明確。該患者的診治過程中，由於初次閱片對HSOS的CT典型表現認識不夠，誤診為BCS。臨床醫師和影像科醫師應加強對PA-HSOS的認識，對於口服含PA中草藥者，結合臨床表現、典型腹部CT特徵，應考慮到PA-HSOS，做到早期診治。此外，該患者雖然存在腹水，但回顧其腹部CT檢查結果，腹水量不多，且患者病情暫時穩定，當時行肝臟活組織檢查的風險尚可，根據患者的臨床實際情況，應予考慮肝臟活組織檢查，此為診斷HSOS的金標準。HSOS急性期的病死率達15%～20%，重症HSOS病死率高達80%，早期治療至關重要。

該患者確診為PA-HSOS，屬急性期，在對症支持治療的基礎上加用低分子肝素和華法林治療1個半月後，癥狀逐漸好轉，複查肝功能、凝血功能恢復正常，複查腹部增強CT檢查示肝臟形態、大小正常，靜脈期均勻強化，未見腹腔積液。該患者經積極的對症支持、早期抗凝治療後病情恢復，且病程中未合併多器官功能衰竭，屬於中度病情，預後較好。除上述的藥物治療方案外，去纖苷(defibrotide)是唯一被證明有效治療HSCT並發HSOS的藥物，它是一種最早從牛肺中提取出的單鏈多聚脫氧核糖核苷酸的鈉鹽，是腺苷受體的激動劑，具有抗血栓、抗炎性反應和抗缺血的特性。歐洲、以色列、朝鮮已批准去纖苷用於治療HSCT並發重度HSOS患者。2017年美國FDA亦批准去纖苷用於HSCT合併腎臟或肺損傷的HSOS患者的治療。雖然國際上尚未確定使用去纖苷的時間窗截點，但來自573例HSCT患者的診治研究顯示，在HSOS確診後越早使用去纖苷，患者骨髓移植後100 d的存活率越高，預後越好。目前去纖苷的推薦劑量為每6 h 6.25 mg/kg(每天25 mg/kg)，考慮該葯價格非常昂貴，可能會限制其臨床的應用。最近一項小規模研究數據提示，早期且小劑量去纖苷(成人400 mg/d，兒童200 mg/d或100 mg/d)對HSOS依然有效。由於去纖苷在我國未上市，故對PA-HSOS的療效尚不清楚。對於內科治療效果不佳者，可行頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt, TIPS)控制頑固性腹水和門靜脈高壓，對於合併肝功能衰竭內科治療不佳的患者，可考慮行肝移植。

關於土三七相關HSOS的全國多中心臨床調研分析結果顯示，我國95.82%的PA-HSOS患者採用保肝葯和利尿劑治療，採用抗凝治療者不足50%，少數患者(13.39%)予以介入治療，人工肝治療2例，肝移植1例；住院期間病死率為8.37%，出院時病情未好轉或惡化佔17.57%。資料顯示我國土三七相關HSOS的住院病死率相對較低，抗凝治療和TIPS較少應用。我國有悠久的中草藥應用歷史，應對醫師和病患進行大力宣傳，熟悉含有PA的藥物並禁止內服該種類藥物。縱觀該患者的診斷過程，儘管曲折但最終確診，作為一名臨床醫師需要仔細全面詢問病史，培養對某些疾病典型特徵的敏銳性。

中華消化雜誌, 2018,38(6) 王婷婷 吳敏 朱雲峰 陳明 李青 汪良芝

來源：消化科空間

關注消化，攜手未來！

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！