非小細胞肺癌免疫治療有望迅速進入「不二」時代！

CDE正式受理帕博利珠單抗一線治療非小細胞肺癌！

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年9月12日，國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心（CDE）正式受理PD-1抑製劑帕博利珠單抗（俗稱「K葯」）作為一線藥物治療非小細胞肺癌（NSCLC）的申請。

帕博利珠單抗（商用名：可瑞達）已於今年7月20日獲批治療經一線治療失敗後的不可切除或轉移性黑色素瘤患者^[1]。而此次CDE受理帕博利珠單抗新適應證申請是源於帕博利珠單抗在今年8月份被納入CDE公布的境外已上市的臨床急需藥品名單^[2]。

該名單重點考慮近年來美國、歐盟或日本批准上市，而我國尚未上市的用於罕見病治療的新葯；以及用於防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質量的疾病，且尚無有效治療手段或具有明顯臨床優勢的新葯。

對於這些藥品的上市申請， 國家食品藥品監督管理總局將按照優先審評審批程序，加快審評審批。

一

PD-1抑製劑不止一個，為何「K葯」成為唯一

在中國，肺癌的發病率和死亡率均高居所有癌症之首，每年新發病例達78.1萬例^[3]，相當於平均每10分鐘就有15人罹患疾病， 最為常見的肺癌類型為NSCLC，而且68%的肺癌患者被確診時已是晚期^[4]。

「K葯」此次作為唯一一個被納入快速審評審批名單的PD-1抑製劑，與其在一線治療NSCLC上所展示的無與倫比的生存獲益有密切的關聯。

自2016年「K葯」在美國獲批一線單葯治療PD-L1高表達（PD-L1≥50%） 的NSCLC, 到2017年獲批聯合培美曲塞及鉑類化療一線治療NSCLC, 到今年在ASCO上公布的「K葯」治療PD-L1表達≥1%的KEYNOTE-042研究結果和「K葯」聯合化療治療鱗狀NSCLC的KEYNOTE-407研究結果，「K葯」被證明無論是在單葯，還是聯合化療一線治療治療鱗狀和非鱗狀NSCLC上，它都展示了相比標準化療更優越的療效和生存獲益^[5~8]。

在所有的PD-1單抗中， 「K葯」是目前唯一一個顯示在單葯一線治療，或聯合化療一線治療NSCLC時能帶來總生存（OS）獲益，降低死亡風險的PD-1抑製劑^[9~11]。

吉林省腫瘤研究所所長、吉林省腫瘤醫院程穎院長評論道：

帕博利珠單抗作為肺癌免疫治療領域的一匹黑馬， 在單葯二線治療和一線治療中取得驕人戰績之後，並沒有停下探索前行的腳步：

基於KEYNOTE-021G的結果, 帕博利珠單抗獲批聯合化療用於非鱗NSCLC人群一線治療；

之後「乘勝追擊」，今年連續發布KEYNOTE-189和KEYNOTE-407兩項重磅研究結果，不但進一步鞏固了帕博利珠單抗聯合化療一線治療非鱗NSCLC的地位，在鱗癌一線治療中也贏得一席之地；

稱帕博利珠單抗為「神葯」可能不合適，但它更近似於一把「神鑰」，因為它不但開啟了NSCLC腫瘤免疫一線治療的時代，而且讓我們看到一線治療為改善患者生存獲益所帶來的無限「可」能。

二

一線治療PD-1單抗相比二線單抗帶來更顯著的生存獲益

在今年的6月15日，國內首個免疫腫瘤治療藥物，百時美施貴寶的PD-1免疫檢查點抑製劑，納武利尤單抗注射液的上市申請獲批。

獲批適應證是治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性NSCLC的經治成人患者^[12]，用法用量為3mg/kg，每2周靜脈注射一次。在全球大多數國家和地區，納武利尤單抗已成為二線NSCLC的標準治療。

那相比化療失敗之後再用PD-1單抗治療， PD-1單抗一線治療是否能帶來更顯著的生存獲益呢？關於帕博利珠單抗單葯一線治療的一項III期臨床研究（KEYNOTE-024）的研究結果給出了明確的答案。

在這個研究中，化療對照組的病人在出現疾病進展後轉換為使用PD-1單抗 （就是臨床研究中的患者組交叉）， 這時PD-1單抗就是二線治療。

研究結果顯示，帕博利珠單抗單葯一線治療方案比單葯二線治療方案為患者帶來更顯著的生存獲益：

• 一線治療組的中位生存時間達到30個月，二線治療組為14.2個月，一線治療組的總生存期延長了近16個月，HR=0.63，減少死亡風險37%。

同濟大學醫學院腫瘤研究所所長、同濟大學附屬上海肺科醫院周彩存教授指出：

對比PD-1單抗的臨床研究結果可以看出，PD-1單抗一線治療相比二線治療帶來更優越的生存獲益，所以對於符合條件的NSCLC患者，PD-1單抗用得越早，生存獲益就越大，是符合條件的非小細胞肺癌患者的「不二」選擇。

三

是單葯一線還是聯合化療一線

目前「K葯」在美國已獲批的一線治療NSCLC的適應證有兩個，分別是：

• 單葯一線治療PD-L1高表達（PD-L1≥50%） 的之前未曾接受過系統化療的晚期非小細胞肺癌病人（包括鱗狀和非鱗狀NSCLC)；

• 聯合培美曲塞及鉑類化療一線治療非鱗NSCLC^[13]。

「K葯」這兩個適應證在美國獲批的用法用量均為200mg固定劑量，每3周靜脈注射一次。CDE會加速審評審批哪個適應證呢？

如果此次加速獲批的是單葯一線治療NSCLC （包括鱗狀和非鱗狀NSCLC），PD-L1檢測就至關重要。美國FDA要求接受 「K葯」單葯治療的患者必須使用指定的檢測試劑進行PD-L1檢測，以篩選最有可能從「K葯」治療中取得最大生存獲益的NSCLC病人。

PD-L1高表達（TPS≥50%）患者大約佔據所有野生型（未突變）EGFR/ALK非小細胞肺癌患者總人群的三分之一。

PD-L1檢測的重要性不只限於「K葯」的臨床應用。針對另外一個已經在國內上市的PD-1抑製劑納武利尤單抗（俗稱「O葯」） 的臨床研究結果也顯示了類似的結果^[14]。

• CA-057研究結果顯示，在「O葯」單葯二線治療非鱗非小細胞肺癌時，治療療效與PD-L1表達高低呈正相關，即PD-L1表達越高，中位總生存期越長^[14]。

• CA209-003臨床研究5年隨訪結果表明，經過5年隨訪，多線治療失敗的晚期肺癌患者使用「O葯」治療，16%的患者依然健在，稱得上是臨床「治癒」； 而且PD-L1表達越高，生存期越長：PD-L1表達超過50%的13名患者，5年生存率達43%，意味著接近一半的患者可以活過5年^[15]。

因此，今年美國國家綜合癌症網路（NCCN）發布的NSCLC指南推薦，對於那些沒有驅動基因突變的晚期NSCLC病人, 在開始PD-1免疫檢查點抑製劑一線治療前，必須接受PD-L1檢測。

對於PD-L1表達陰性或者低表達人群（約佔據所有野生型EGFR/ALK非小細胞肺癌患者總人群的三分之二），周彩存教授認為，帕博利珠單抗聯合化療可以帶來比標準化療更大的生存獲益，可能是未來的一個更好的選擇。

因此， PD-L1檢測的意義在於檢測結果可以幫助醫生判斷是單葯，還是聯合治療NSCLC。周彩存教授分析道：

對於PD-L1陰性或低表達的病人，KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究結果告訴我們，帕博利珠單抗聯合化療治療鱗狀或非鱗NSCLC可以帶來比標準化療更大的生存獲益，『K葯』聯合化療治療應該是一個更好的選擇。

但對於PD-L1高表達（TPS≥50%)的非小細胞肺癌病人，無論是鱗癌還是非鱗癌，帕博利珠單抗單葯治療肯定會是未來的標準治療方案。並且，NCCN最新發布的NSCLC指南也給出了一致的推薦：

對於驅動基因^[16]陰性，且PD-L1表達＜50%的患者，一線治療可選擇帕博利珠單抗+培美曲塞+卡鉑/順鉑（非鱗狀NSCLC）或帕博利珠單抗+（白蛋白結合型）紫杉醇+卡鉑（鱗狀NSCLC）；對於驅動基因陰性，且PD-L1表達≥50%的患者，一線治療可選擇帕博利珠單抗單葯治療^[17]。

周彩存教授指出，PD-1抑製劑並非對所有NSCLC患者都有效，因此，無論是二線還是一線治療NSCLC，無論是治療鱗狀還是非鱗狀NSCLC, 在開始PD-1免疫檢查點抑製劑治療前，如果有條件，都應該接受PD-L1檢測。不給NSCLC病人做PD-L1檢測，治療就失去了精準性。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理總局網站http://sq.cfda.gov.cn/datasearch/schedule/search.jsp?tableId=43&tableName=TABLE43&columnName=COLUMN464,COLUMN475&title1=%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%B3%A8%E5%86%8C%E8%BF%9B%E5%BA%A6%E6%9F%A5%E8%AF%A2

[2] 國家食品藥品監督管理總局網站http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314651

[3] 陳萬青等.2014年中國惡性腫瘤發病和死亡分析.中華腫瘤雜誌.2018;40(1):5-13

[4] Baohui Han, WCLC presentation in 2015

[5] Martin Reck et al., N Engl J Med 2016; 375:1823-1833

[6] Leena Gandhi et al., N Engl J Med 2018; 378:2078-2092

[7] Giberto Lopes et al., Plenary Presentation LBA 4 ASCO 2018

[8] Luiz G. Paz-Ares et al., Oral Presentation ASCO 2018

[9] Giberto Lopes et al., Plenary Presentation LBA 4 ASCO 2018

[10] Luiz G. Paz-Ares et al., Oral Presentation ASCO 2018

[11] Gandhi et al., Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer, May 31,2018 N Engl J Med 2018; 378:2078-2092

[12] 國家藥品監督管理局網站 http://cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html

[13] https://www.mrknewsroom.com/

[14] 百時美施貴寶官網 www.bms.com

[15] Baohui Han, WCLC presentation in 2015

[16] EGFR、ALK、ROS1或BRAFV600E

[17] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer (Version 6.2018)

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