JAMA子刊：免疫治療會加速某些肺癌進展？｜一周資訊

免疫治療超贊療效的另一面是什麼？HER2陽性乳腺癌化療+靶向，序貫還是同步更好？避孕藥停用半年內懷孕會增加孩子患白血病的風險？

作者丨Sharon

來源丨醫學界腫瘤頻道

一

硬幣的另一面：免疫治療可能加速某些肺癌進展

免疫治療可謂是近來最熱的話題了，其被稱為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療的「遊戲規則改變者」。不過任何事物都有其兩面性。近日JAMA子刊上發表的一項研究提示，免疫治療對於某些患者可能潛在有害，導致疾病超進展。

該研究中，13.8%（56/406）接受PD-1/PD-L1抑製劑進展的晚期NSCLC患者發生超進展，而只有5.1%（3/59）接受單葯化療的患者發生超進展。而且，在免疫治療6個月內發生超進展的患者的總生存期（OS）只有3.4個月，明顯短於發生進展而未被歸類為超進展的患者的6.2個月。

首先讓我們來了解下什麼是疾病超進展？超進展，自然是相對「進展」而言，是指部分患者在接受免疫治療後腫瘤生長速度加快的現象，目前尚無標準的定義。

這項多中心回顧性研究納入2011年8月4日至2017年4月5日期間法國接受PD-1/PD-L1抑製劑治療（來自8家中心）或單葯化療（來自4家中心）的晚期NSCLC患者。

計算治療前和治療期間的腫瘤生長率（TGR）和每月變化（ΔTGR）。超進展定義為在第一次評估時疾病進展且ΔTGR超過50％。主要終點是評估接受免疫抑製劑或化療的患者的超進展率。

在接受PD-1/PD-L1抑製劑治療的406名患者中，63.8％為男性，46.3％為65歲或以上，72.4％為非鱗狀組織學，92.9％在二線治療或之後接受PD-1抑製劑單葯治療。

中位隨訪時間為12.1個月（95％CI 10.1-13.8個月），患者中位OS為13.4個月（95％CI 10.2-17.0個月），中位無進展生存期（PFS）為2.1個月（95％CI 1.8-3.1個月），客觀緩解率（ORR）為18.9%。

其中，13.8％的人群中觀察到疾病超進展現象，4.7％的群體中觀察到假性進展。

而在接受化療的59名患者中，僅3名（5.1％）出現超進展。

與非超進展相比，超進展與患者使用PD-1/PD-L1抑製劑前存在2個以上轉移部位顯著相關（62.5％ vs 42.6％; P =0.006）。

而且，與疾病進展而未被歸類為超進展的患者相比，在PD-1/PD-L1抑製劑治療前6周內出現超進展的患者，OS顯著降低（中位OS，3.4個月[95％CI 2.8-7.5個月]vs 6.2個月[95％CI 5.3-7.9個月]; HR 2.18 [95％CI 1.29-3.69]; P =0.003）。

在接受化療的患者中，發生進展和超進展患者的中位OS分別為4.5個月（95% CI 2.5-6.5個月）和3.9個月（95% CI 2.7-6.9個月）。

超進展是PD-1/PD-L1抑製劑治療患者中一種新型的進展模式，患者和臨床醫生應意識到這一現象，並恰當選擇最佳治療策略，同時要注意監測疾病進展情況。未來還需要進一步的研究來確定超進展現象發生的分子機制。

參考文獻：

Ferrara R, Mezquita L, Texier M, et al. Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncol. 2018 Sep 6. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676.

二

HER2陽性乳腺癌化療+靶向是序貫還是同步？

美國外科醫師腫瘤學組（ACOSOG）開展的Z1041臨床研究對可切除的HER2陽性乳腺癌患者中位隨訪5.1年發現，曲妥珠單抗序貫或同步新輔助化療在病理完全緩解（pCR）、無疾病生存（DFS）和OS方面均無差異。研究於9月6日在線發表於JAMA oncology。

這項3期隨機臨床試驗在美國大陸和波多黎各的36家中心進行，於2007年9月15日至2011年12月15日納入280例年齡≥18歲，可經手術治療的浸潤性、HER2陽性乳腺癌女性患者。

患者中位年齡為50歲；232例（82.9％）為白人，29例（10.3％）為黑人，8例（2.9％）為亞裔，4例（1.4％）為美洲印第安人或阿拉斯加土著人，7例（2.5％）種族未知。

將患者隨機分至兩個方案治療組。

序貫組：每3周給予氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星75mg/m2、環磷醯胺500mg/m2（FEC方案），持續12周；然後每周聯合使用紫杉醇80mg/m2、曲妥珠單抗2mg/kg（初始劑量4 mg/kg），持續12周。

同步組：每周使用與第1組相同的紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療，持續12周；隨後每3周給予FEC方案，同時每周曲妥珠單抗治療，持續12周。激素受體陽性女性接受內分泌治療，放射治療與否則由醫生決定。

主要終點為乳腺和結節pCR、DFS及OS。

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根據該研究的2期結果，序貫組與同步組的pCR率分別為56.5%與54.2%。但由於兩組分別有5名和6名患者僅乳腺pCR，因此兩組的乳腺和結節PCR率分別為52.9%與50%，組間無顯著差異。

該研究中位隨訪時間5.1年發現，序貫組與同步組分別發生22例和27例疾病相關事件。

兩組間DFS（分層對數秩P=0.96; 分層HR 1.02; 95% CI 0.56-1.83）和OS均無明顯差異（分層對數秩P=0.73; 分層HR 1.17; 95% CI 0.48-2.88）。

由此可見，曲妥珠單抗與FEC新輔助化療序貫或同步給葯相比，pCR、DFS和OS並無差異，同步給葯並沒有帶來更多獲益。

參考文獻

Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al. Disease-Free and Overall Survival Among Patients With Operable HER2-Positive Breast Cancer Treated With Sequential vs Concurrent Chemotherapy: The ACOSOG Z1041 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Sep 6. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3691.

三

避孕藥停用半年內懷孕，小心孩子白血病風險

避孕藥剛停就懷孕了？或者還吃著避孕藥就懷孕了？這到底會不會對孩子造成影響呢？

近日Lancet子刊上發表的一項告訴了我們答案：母親在懷孕前6個月內或懷孕期間使用激素避孕藥會小幅增加孩子的白血病風險，特別是非淋巴細胞白血病。由於白血病的危險因素迄今尚不明確，該研究為未來研究其病因與預防提供了一個重要方向。

在這項丹麥全國性隊列研究中，研究者追蹤了1996-2014年登記出生的1 185 157名兒童，並根據丹麥癌症登記確定其中被診斷白血病的人群。

同時，利用丹麥國家處方登記中心提供的信息，按母親激素避孕藥的使用情況分為3類：從未使用（在孩子出生前從未使用過避孕藥）、曾經使用（在懷孕前＞3個月使用）和近期使用（懷孕前≤3個月內和懷孕期間使用）。

主要終點為兒童診斷任何白血病，次要終點為診斷淋巴細胞白血病和非淋巴細胞白血病。

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分析發現，在這110萬餘名兒童中，有65.7%的母親曾經使用過激素避孕藥，11.5%的母親近期使用，22.8%的母親從未使用。

研究中位隨訪9年期間，共有606名兒童被診斷為白血病，其中465名為淋巴細胞白血病，141名為非淋巴細胞白血病。

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母親使用激素避孕藥對孩子的白血病風險什麼影響？讓我們來看下具體數據。

首先，就使用時間而言，肯定是間隔越短風險越大了：

與母親從未使用過激素避孕藥的兒童相比，母親曾經或近期使用過任何類型的激素避孕藥的兒童患任何白血病的風險分別升高25%（HR 1.25, 95% CI 1.01–1.55; P=0.039）和46%（HR 1.46, 95％CI 1.09-1.96; P = 0.011）；如果在懷孕期間使用，則風險更高（HR 1.78, 0.95-3.31; P=0.070）。

就不同類型白血病而言：

母親曾經使用和懷孕期間使用激素均與淋巴細胞白血病無關。

對於非淋巴細胞白血病，與從未使用相比，近期使用、懷孕期間使用分別意味著兒童患非淋巴細胞白血病的風險升高1.17倍（HR 2.17, 95% CI 1.22-3.87）和2.87倍（HR 3.87, 95% CI 1.48-10.15）。而且，即使是與曾經使用相比，近期使用也顯著增加兒童患非淋巴細胞白血病的風險。

由此可見，在懷孕前3個月內使用激素避孕藥是會增加兒童非淋巴細胞白血病風險了，那麼到底在停用多久後懷孕才算是安全呢？

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研究者對曾經使用避孕藥的情況進行了分析，發現只有在懷孕前3~6個月內使用激素避孕藥與兒童任何白血病風險顯著相關（HR 1.38, 95% CI 1.03-1.85; P=0.031）；懷孕前6~12個月（HR 1.22, 95% CI 0.90-1.65; P=0.159）或1年以前（HR 1.24, 0.96-1.60; P=0.108）使用則不再相關。

這麼看來，停用激素避孕藥6個月後，就可以放心地去準備生寶寶了。

說了半天的激素避孕藥，到底是哪些葯呢？研究發現，主要是同時含有雌激素和孕激素的口服復方避孕藥增加白血病風險，尤其是非淋巴細胞白血病。非口服復方避孕藥、單純孕激素避孕藥和緊急避孕藥均未影響兒童患任何白血病的風險。任何類型激素避孕藥均與淋巴細胞白血病無關。

值得注意的是，近期使用激素避孕藥與任何白血病的關聯在6-10歲的兒童中最強。也就是說，如果媽媽在懷孕前3個月內或懷孕期間使用過激素避孕藥，孩子6~10時則需要警惕白血病了，若發現有什麼徵兆，則應注意篩查。

參考文獻：

Hargreave M, M?rch LS, Andersen KK, et al. Maternal use of hormonal contraception and risk of childhood leukaemia: a nationwide, population-based cohort study. Lancet Oncol. 2018 Sep 6. doi:10.1016/s1470-2045(18)30479-0.

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